El circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) sigue siendo un desafío primordial para el sector porcino debido a su naturaleza ubicua, impacto clínico y económico, elevada adaptabilidad y capacidad para evolucionar.
El objetivo de un estudio reciente, que aprovechó la disponibilidad del mayor número de secuencias ORF2 hasta la fecha, fue ofrecer una visión actualizada de la dinámica poblacional, la evolución de los genotipos y las presiones selectivas del PCV2.
Al incorporar un número de secuencias casi 10 veces mayor que las empleadas en estudios anteriores, el análisis arroja luz sobre las fluctuaciones de los genotipos y cuestiona las suposiciones anteriores consistentes en la total sustitución de genotipos con olas sucesivas de dominancia.
En su lugar, propone un escenario más matizado de fluctuaciones periódicas en las que intervienen:
LA COMPLEJIDAD DE LA EVOLUCIÓN DEL PCV2
El circovirus porcino de tipo 2 (PCV2), perteneciente a la familia Circoviridae, es un virus pequeño sin envoltura con un genoma de ADN monocatenario.
A pesar de su pequeño tamaño y su genoma sencillo, el PCV2 muestra una notable plasticidad genética, facilitada por una elevada tasa de mutación y recombinación.
Estas características han permitido la aparición de diversos genotipos, clasificados actualmente en un total de nueve grupos propuestos. Entre estos, el PCV2a, PCV2b y PCV2d se consideran los genotipos principales debido a su distribución mundial y su dominancia prolongada.
A pesar de que la aplicación generalizada de las vacunas basadas en el PCV2a ha sido decisiva a la hora de reducir la enfermedad clínica y mejorar la salud de los animales, estas vacunas también han modelado el panorama evolutivo del PCV2.
Se ha propuesto que la protección cruzada diferencial entre los genotipos, incluso marginal, influye en la evolución y la dinámica de los genotipos del PCV2, lo que favorece la aparición de variantes y genotipos que son neutralizados de forma menos eficiente por la inmunidad vacunal.
Si bien los llamados “cambios de genotipo” del PCV2a al PCV2b y, posteriormente, al PCV2d están bien documentados, se sabe menos acerca de la persistencia y el resurgimiento periódico de genotipos anteriores.
Este estudio revisó el panorama filodinámico del PCV2 usando conjuntos de datos ampliados para abordar estas lagunas.
Al incorporar los análisis filogeográficos, la evaluación de la presión selectiva y los modelos de dinámica poblacional, el estudio proporciona nueva información sobre la compleja interacción de factores que impulsan la evolución del PCV2.
ENFOQUE METODOLÓGICO Y HALLAZGOS PRINCIPALES: DATOS ACTUALIZADOS SOBRE LA DINÁMICA DEL PCV2 |
Conjunto de datos de secuencias y distribución de los genotipos
El estudio utilizó una base de datos que incluyó más de 8.000 secuencias de numerosos países y periodos temporales, lo que representa un aumento significativo en el alcance geográfico y temporal respecto a estudios anteriores.
El análisis se centró particularmente en identificar de forma consistente los genotipos principales (PCV2a, PCV2b, PCV2d).
Análisis filodinámico: tendencias temporales y poblacionales
El tiempo hasta el ancestro común más reciente (tMRCA), estimado mediante un método bioestadístico y el análisis de secuencias, varió entre los genotipos:
El origen del PCV2a se situó a principios del siglo XX, el del PCV2b en la década de los años 80 y el del PCV2d en un periodo similar.
Estos hallazgos cuestionan las suposiciones anteriores que señalaban al PCV2d como un mutante reciente derivado del PCV2b y apuntan a la existencia de un mayor periodo de circulación simultánea, antes de que se produjera el aumento y la dominancia del PCV2d.
El análisis de la dinámica poblacional del virus reveló patrones distintivos para cada genotipo principal (Gráfica 1).
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La población del PCV2a mostró un aumento gradual en la segunda mitad del siglo XX y alcanzó un pico alrededor del año 2000, antes de disminuir. Cabe destacar que, contrariamente a lo que se pensaba antes, se produjeron fluctuaciones secundarias posteriores, lo que indica que hubo resurgimientos episódicos. |
El genotipo PCV2b experimentó un aumento marcado de la población desde finales de los años 90-2000 hasta alrededor del 2010. A un descenso inicial también le siguieron, en este caso, fluctuaciones posteriores.
El genotipo PCV2d presentó un aumento retardado pero constante, con un incremento más acelerado tras el año 2000 y un pico alrededor del 2015, estabilizándose como el genotipo dominante.
En el caso de los genotipos menos frecuentes, el tamaño de la población permaneció relativamente estable o experimentó aumentos modestos.
En particular, el PCV2g y PCV2h mostraron una tendencia a la baja en los últimos años, mientras que el PCV2e y PCV2f mantuvieron una presencia más estable.
Gráfica 1. Diagrama de la dinámica poblacional del PCV2: los gráficos de la izquierda ilustran la diversidad genética media relativa (Ne x t) de los genotipos principales del PCV2, representada por una línea continua, mientras que la zona sombreada indica el intervalo de mayor densidad posterior (HPD) al 95 %. A la derecha, se aplica la misma representación centrada en el periodo 2000-2024.
Distribución geográfica y dispersión del virus
Los análisis filogeográficos, que reconstruyen los movimientos del virus a lo largo del tiempo, pusieron de manifiesto la dispersión mundial de los genotipos principales.
Tras un origen más que probable en Asia, los genotipos del PCV2 se expandieron a Europa y Norteamérica y alcanzaron una distribución mundial más equilibrada (Gráfica 2).
Gráfica 2. Diagrama que representa la proporción de los linajes a lo largo del tiempo: esta figura ilustra la proporción de los linajes a lo largo del tiempo para el PCV2a, PCV2b y PCV2d que circulan en distintas áreas. El diagrama se obtuvo mediante la reconstrucción de los estados ancestrales (por continentes) estimada usando un método bioinformático. Las diferentes áreas geográficas están representadas con colores distintos.
África y Sudamérica, si bien están menos representadas en el conjunto de datos, participan cada vez más en la dinámica del PCV2.
El estudio identificó episodios migratorios frecuentes con apoyo estadístico, tanto a escala local como intercontinental.
Análisis de la presión selectiva
El análisis de la presión selectiva reveló la presencia de una selección diversificadora generalizada y episódica en diversos sitios de la proteína de la cápside.
Estos sitios a menudo se corresponden con epítopos reconocidos por el sistema inmunitario, lo que apunta a que la inmunidad del hospedador desempeña un papel esencial en impulsar la evolución del virus.
Diferentes genotipos mostraron distintas presiones selectivas, con diferencias importantes en las posiciones de la cápside que pueden estar asociadas con respuestas inmunitarias específicas de genotipo (Figura 1).
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Predominó la selección episódica, lo que indica que las presiones selectivas actúan en ráfagas más que de forma continua. La evaluación de la composición en aminoácidos de la cápside en posiciones concretas mostró un recambio a lo largo del tiempo en la frecuencia de aminoácidos específicos en posiciones cruciales de la cápside, así como distintas tendencias entre los genotipos. |
Figura 1. Estructura cuaternaria del PCV2: esta imagen presenta la estructura cuaternaria del PCV2 y resalta los sitios bajo una selección diversificadora episódica significativa. Estos sitios están codificados en rojo, verde y azul para el PCV2a, PCV2b y PCV2d, respectivamente, en la superficie de distintas proteínas de la cápside. A la derecha, las mismas posiciones se resaltan tanto en la superficie externa (imagen superior) como interna (imagen inferior) de tres cápsides contiguas. La estructura en lazo, codificada también por colores para que se corresponda con los sitios de selección, se muestra en transparencia en el fondo.
IMPLICACIONES EN EL CONTROL Y LA EVOLUCIÓN DEL PCV2 |
A pesar de que el PCV2 suele considerarse un virus sencillo, su origen genético y trayectoria evolutiva han demostrado ser complejos y siguen poniendo a prueba nuestra comprensión.
La sustitución progresiva de los genotipos a lo largo del tiempo a escala internacional ha sido ampliamente estudiada y confirmada en numerosos estudios.
Este fenómeno se ha atribuido a la ventaja competitiva que algunos grupos genéticos o variantes pueden haber adquirido en entornos específicos, probablemente por diferencias en la virulencia, el tropismo, la tasa de replicación o la protección cruzada.
Este fenómeno se ha atribuido a la ventaja competitiva que algunos grupos genéticos o variantes pueden haber adquirido en entornos específicos, probablemente por diferencias en la virulencia, el tropismo, la tasa de replicación o la protección cruzada.
| El uso extendido de las vacunas basadas en el PCV2a ha sido señalado como factor que ha contribuido a este fenómeno.
Sin embargo, pese a que han transcurrido casi dos décadas desde la introducción y la aplicación generalizada de las vacunas frente al PCV2a, tanto el PCV2a como el PCV2b siguen detectándose, aunque en frecuencias inferiores y variables. |
En este contexto, el presente estudio no solo confirmó la tendencia al alza actual del PCV2d, que hoy en día es el genotipo dominante, sino que también reconstruyó la aparición de olas secundarias de otros genotipos principales, que se produjeron tras un descenso inicial después de haber alcanzado su prevalencia máxima.
La mayor disponibilidad de datos de secuencias ha permitido explorar de forma más exhaustiva la epidemiología y la evolución molecular del PCV2, lo que ha facilitado la identificación de patrones no detectados previamente, además de recalcar la necesidad de una vigilancia continua.
Los motivos que subyacen a estas fluctuaciones siguen siendo inciertos, aunque pueden proponerse algunas hipótesis.
Los factores epidemiológicos, tales como la dispersión del virus y la inmunidad poblacional variable a lo largo del tiempo y el espacio, probablemente han desempeñado un papel fundamental.
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La reconstrucción de la distribución de los linajes del PCV2 y los patrones migratorios avala la expansión progresiva y una distribución más equilibrada de todos los genotipos principales a escala mundial, con frecuencias cada vez más comparables entre las regiones estudiadas. Se infirió una red compleja de episodios migratorios estadísticamente probados entre continentes y países, con múltiples episodios independientes de introducción a menudo seguidos de la persistencia y evolución local del virus. |
Si bien es importante destacar que no hay pruebas consistentes de que haya diferencias significativas en la protección cruzada clínica entre los genotipos, incluso diferencias marginales en la protección, al actuar sobre poblaciones extensas del virus, podrían haber afectado al panorama epidemiológico y evolutivo.
Mientras que los conocimientos previos proponían la aparición periódica de genotipos totalmente nuevos, el escenario aquí identificado es más matizado y apunta más bien a fluctuaciones periódicas de los genotipos actualmente en circulación.
Ello puede ser el resultado de una “carrera entre linajes” en la que están interviniendo varios genotipos del PCV2, con la población porcina actuando de campo de batalla.
Así, la inmunidad heterogénea y dinámicamente cambiante de la población porcina define el “panorama de aptitud”, lo que brinda una ventaja competitiva a ciertos grupos genéticos.
De acuerdo con el escenario observado, se especuló que los genotipos con una mayor aptitud biológica tienden a expandirse y ser dominantes.
Sin embargo, este aumento en la prevalencia genera inmunidad en la población, lo que puede crear condiciones desfavorables para estas variantes y favorecer su evolución o el auge de variantes lejanamente relacionadas.
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Teniendo en cuenta la probable competencia entre las variantes del PCV2 por una población limitada de hospedadores y la diferente protección cruzada entre las cepas homólogas y heterólogas, la introducción periódica de nuevas cepas, que evolucionaron de forma independiente en distintos entornos, puede haber ofrecido una ventaja competitiva a las nuevas cepas colonizadoras. Por lo tanto, los genotipos perjudicados en ciertas regiones pueden haber hallado condiciones favorables en nuevos entornos con una inmunidad específica de genotipo menor o en descenso y contribuir a las diferencias locales en la aptitud de los genotipos y, así, a su mantenimiento a nivel mundial. |
Este proceso evolutivo puede representar un ejemplo de selección negativa dependiente de la frecuencia, una selección equilibradora en la que la aptitud de un genotipo disminuye a medida que se vuelve más frecuente y viceversa.
El análisis de las presiones selectivas en la proteína de la cápside recalcó el papel capital de la inmunidad del hospedador en impulsar la evolución del virus y la contribución de la introducción de las vacunas.
En la mayoría de los casos, los sitios con una mayor tendencia a la diversificación estaban situados en la superficie de la cápside, en regiones expuestas a la respuesta inmunitaria del hospedador.
De manera similar, algunas tendencias diversificadoras, demostradas en este y otros estudios anteriores, se hicieron más evidentes tras la introducción de la vacunación que contribuyó —si bien no como único factor determinante— a modificar el entorno inmunitario a escala global.
La mayoría de los sitios aminoacídicos de la cápside estaban sometidos a una selección episódica que actuaba de forma diferencial entre los genotipos, lo que recalca que la evolución ocurre mediante ráfagas selectivas que conducen al virus a adaptarse a nuevas condiciones y, luego, estabilizarse.
La identificación de variaciones en la presión selectiva entre los genotipos confirma que el PCV2 no puede considerarse una entidad única desde una perspectiva inmunológica.
Diferentes genotipos —o incluso variantes—, en función de las regiones en las que circulan y las características de la inmunidad local, pueden potencialmente adoptar distintas estrategias de escape y competir también entre ello
CONCLUSIONES |
Los hallazgos de este estudio reiteran los indicios previos de una alternancia cíclica de los genotipos principales del PCV2 en el panorama epidemiológico y subrayan el papel de la competencia entre los genotipos y la inmunidad del hospedador —incluida la inmunidad conferida por la vacunación— en moldear la trayectoria evolutiva y el éxito de cepas y genotipos específicos.
El análisis de un mayor conjunto de datos de secuencias, más representativo geográfica y temporalmente, respalda la hipótesis de una selección negativa dependiente de la frecuencia.
| Este mecanismo permite la circulación continua de los genotipos principales en prevalencias variables a lo largo el tiempo, en lugar de la total sustitución de genotipos propuesta inicialmente (la llamada “cambios de prevalencia de genotipo”). |
Ello se ve ejemplificado por la detección persistente del PCV2a y PCV2b, junto con los genotipos hallados en menor frecuencia, incluso en un momento en que el PCV2d es el dominante en todo el mundo.
Aunque dilucidar del todo los determinantes que subyacen a este fenómeno es difícil, el análisis apunta a que las variaciones en la inmunidad específica frente a genotipos —influenciadas por la prevalencia local de grupos del virus—, junto con la introducción periódica de cepas que han evolucionado de forma independiente en distintos entornos, han generado probablemente fluctuaciones periódicas en la dinámica poblacional de los genotipos principales a lo largo del tiempo.
Esta dinámica va acompañada de la evolución actual y los cambios en el perfil de aminoácidos de la cápside.
| Estos hallazgos conllevan implicaciones significativas en las futuras estrategias de control, ya que, aunque el PCV2d sigue siendo el genotipo más prevalente y extendido, el papel potencial de otros genotipos no se debería desestimar.
Un enfoque más efectivo se centraría en fomentar una inmunidad cruzada mayor y más amplia en lugar de estar dirigida a un genotipo específico. El objetivo de estas estrategias no sería únicamente prevenir los brotes clínicos, sino también limitar el potencial evolutivo del PCV2. |
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