La creciente amenaza de las resistencias antimicrobianas está transformando la producción porcina, habiéndose vuelto prioritario el uso más prudente de antibióticos y la búsqueda de alternativas eficaces. En este contexto, los bacteriófagos destacan como una opción prometedora frente a las bacterias multirresistentes.
LA AMENAZA CRECIENTE DE LAS RESISTENCIAS A LOS ANTIMICROBIANOS
El uso masivo de antibióticos durante las últimas décadas ha desembocado en la aparición de bacterias multirresistentes que están teniendo un gran impacto en la producción porcina.
Para dar solución a este problema, en los últimos años ha adquirido gran relevancia la desmedicalización del sector ganadero, es decir, el uso prudente de antibióticos para restringir su uso a los casos estrictamente necesarios.
El impulso de la desmedicalización persigue dos objetivos principales:
1. La disminución de la aparición de resistencias a los antibióticos.
2. La preservación de algunos de los antibióticos que actualmente se utilizan en veterinaria para uso exclusivo en medicina humana.
En este contexto, se trabaja en la búsqueda de alternativas que permitan:
| Los bacteriófagos se postulan como gran alternativa, ya que pueden sustituir a los antibióticos tradicionales y eliminar las cepas con resistencia múltiple. |
Los bacteriófagos, comúnmente conocidos como, fagos, son virus que infectan bacterias, replicándose en su interior hasta alcanzar un número suficiente que provocará su lisis y la liberación de las nuevas partículas virales (Figura 1).
LOS FAGOS SON UBICUOS Y REPRESENTAN LA ENTIDAD BIOLÓGICA MÁS ABUNDANTE DEL PLANETA CON ALREDEDOR DE 1031 PARTÍCULAS VÍRICAS
A pesar del interés creciente que han adquirido los fagos en los últimos tiempos, estos fueron descubiertos a principios del siglo XX por Félix d’Hérelle y Frederick Twort.
Al observar la capacidad lítica de los fagos, d’Hérelle propuso su uso como tratamiento de infecciones bacterianas. Sin embargo, el posterior descubrimiento de la penicilina y el auge de los antibióticos, con mayor espectro y eficacia que los fagos, detuvo su uso como antimicrobianos en los países occidentales.
COLIBACILOSIS PORCINA
E. coli se encuentra de forma habitual en el tracto digestivo formando parte de la microbiota intestinal de animales sanos. Sin embargo, existen cepas patógenas caracterizadas por la presencia de factores de virulencia que incluyen proteínas de adhesión y toxinas.
En función de los factores de virulencia que presente la cepa, se pueden diferenciar tres patotipos de E. coli responsables de los cuadros diarreicos de colibacilosis:
E. COLI ENTEROTOXIGÉNICAS (ETEC)
Las E. coli enterotoxigénicas (ETEC) poseen fimbrias y enterotoxinas.
| FIMBRIAS
Las fimbrias son adhesinas que facilitan la unión de la bacteria al enterocito. Las más frecuentes son:
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ENTEROTOXINAS
Las enterotoxinas secretadas por las cepas ETEC dañan la mucosa intestinal causando la diarrea. Se clasifican en:
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E. COLI ENTEROPATÓGENAS (EPEC)
Las cepas de E. coli enteropatógenas (EPEC) se caracterizan por la presencia de intimina, una proteína de adherencia distinta a las fimbrias.
Esta proteína de membrana externa permite la unión de la bacteria al enterocito y, como resultado de la unión bacteria-enterocito, se eliminan las microvellosidades y se reduce la superficie intestinal, lo que genera una malabsorción y las consecuentes diarreas.
LAS EPEC SUELEN ESTAR ASOCIADAS A DIARREAS POSTDESTETE, AUNQUE SE PUEDAN ENCONTRAR TAMBIÉN EN DIARREAS NEONATALES
E. COLI VEROTOXIGÉNICAS (STEC)
Las E. coli verotoxigénicas (STEC) se caracterizan por la presencia de F18 y la secreción de shigatoxinas (Sxt2e).
Estas cepas de E. coli producen la enfermedad de los edemas, que cursa con edemas y signos nerviosos. En ocasiones, también presentan toxinas tipo LT o ST y el cuadro clínico habitual puede verse acompañado de diarreas.
Hasta ahora uno de los principales medios para el control de la colibacilosis porcina era el óxido de zinc. Sin embargo, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) prohibió la comercialización de productos veterinarios basados en este compuesto a partir de 2022. Así, tras la desaparición del óxido de zinc del mercado, las principales vías de control de la colibacilosis son:
1. El mantenimiento de la bioseguridad.
2. La administración de antibióticos.
Ya se han reportado resistencias a algunos de los antibióticos más frecuentes, además de que muchos de ellos, como la colistina (categoría B), son de uso prioritario en humanos.
ACTUALMENTE, LOS PRINCIPALES ANTIBIÓTICOS DE ELECCIÓN SON LOS DE LA CATEGORÍA D Y CON POCAS RESISTENCIAS REGISTRADAS, COMO TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL
| Durante años, la naturaleza contagiosa de la enfermedad ha llevado a recurrir a la metafilaxis. Sin embargo, esta práctica se ha visto restringida, ya que conlleva un aumento de la cantidad de antibiótico utilizado y choca con la tendencia actual hacia la desmedicalización que se persigue desde los organismos oficiales.
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FUNDAMENTOS DE LA FAGOTERAPIA FRENTE A LA COLIBACILOSIS
- Para el tratamiento con fagos, en primer lugar, hay que aislar las cepas patógenas que están causando el problema en la granja.
- A partir de diferentes muestras, preferiblemente de las granjas de cerdos en las que haya presencia de E. coli (heces, contenido intestinal, purines…), se aíslan fagos específicos frente a esas cepas.
- Tras caracterizar los fagos obtenidos, se seleccionan aquellos que han demostrado unas propiedades más adecuadas:
- CON LOS FAGOS SELECCIONADOS SE LLEVAN A CABO PRUEBAS DE SEGURIDAD Y EFICACIA
- Por último, con los resultados de estas pruebas se registra el producto de fagos para su administración en las granjas (Figura 2).
VENTAJAS DE LOS FAGOS EN EL MANEJO DE LA COLIBACILOSIS
UNA VEZ QUE LA BACTERIA SEA ELIMINADA, EL FAGO NO PODRÁ CONTINUAR CON LOS CICLOS DE REPLICACIÓN, DISMINUYENDO LA CARGA VIRAL DRÁSTICAMENTE
FACTORES DETERMINANTES DEL ÉXITO DE LA FAGOTERAPIA
El éxito de la fagoterapia depende de:
- La elección de la ruta de administración adecuada y solución de los problemas asociados a ella: puesto que la colibacilosis es un proceso digestivo la administración por vía oral se postula como la más adecuada.
El principal obstáculo en esta vía es la acidez gástrica, ya que el pH del estómago puede inactivar algunos fagos. Por ello, para proteger los fagos hasta su llegada al intestino se puede recurrir a técnicas de microencapsulación.
- Formulación adecuada del cóctel de fagos: con el objetivo de disminuir la aparición de resistencias al fago, lo ideal es desarrollar cócteles de fagos en lugar de administrar fagos únicos.
Es importante elegir la combinación adecuada de fagos para evitar resistencias, mejorar la eficacia y aumentar el espectro de acción.
- Interacción de los colifagos con el organismo: tras su administración, el sistema inmunitario del animal puede activarse, generando anticuerpos que neutralicen los fagos.
Es importante llevar a cabo pruebas experimentales que confirmen la seguridad y eficacia del cóctel de fagos que se va a utilizar.
PERSPECTIVAS DE FUTURO DE LA FAGOTERAPIA FRENTE A LA COLIBACILOSIS
Por lo general, el espectro de acción de los fagos de E. coli es muy limitado, siendo no solo específico de especie, sino incluso de cepa, lo que dificulta el desarrollo de productos comerciales generales frente a colibacilosis.
| La aproximación ideal para el tratamiento de la colibacilosis porcina son las fórmulas magistrales, es decir, cócteles de colifagos “a la carta”, específicos para las cepas que causan el proceso diarreico en cada explotación. |
La publicación en 2024 de la guía de productos médicos veterinarios diseñados para fagoterapia ha abierto un nuevo horizonte.
Este documento complementa el Reglamento (UE) 2019/6 y el Reglamento Delegado (UE) 2021/805 por el que se modifica el Anexo II del Reglamento (UE) 2019/6. Todos estos documentos ofrecen un marco regulatorio que otorga cierta flexibilidad a los productos basados en bacteriófagos.
Dada la naturaleza adaptable de la interacción fago-bacteria, la guía prevé la necesidad de que un producto basado en fagos pueda ser modificado para hacer frente a nuevas cepas y la aparición de potenciales resistencias.
LA POSIBILIDAD DE REGISTRAR FÓRMULAS MODIFICABLES FACILITARÍA LA COMERCIALIZACIÓN DE PRODUCTOS ADAPTABLES A LA SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LA GRANJA
Con este objetivo, se está impulsando el desarrollo de herramientas basadas en bacteriófagos mediante la financiación de diferentes proyectos.
Por ejemplo, Biotegania, un proyecto financiado por el CDTI y la Agencia Estatal de Investigación del MICIU Gobierno de España en el marco de la iniciativa TransMisiones, buscan dar solución al problema de los antibióticos mediante el desarrollo de un cóctel de fagos para el tratamiento de enfermedades de importancia en veterinaria, entre ellas la colibacilosis postdestete en porcino.
CONCLUSIÓN
La colibacilosis es uno de los problemas que mayor agravio económico genera en el sector porcino y las herramientas que poseíamos para hacerle frente han visto como su uso se debe reducir drásticamente.
ENTRE LAS DISTINTAS ALTERNATIVAS AL USO DE ANTIBIÓTICOS DESTACA LA FAGOTERAPIA
| El uso de cócteles de colifagos, específicos frente a las cepas patógenas de cada explotación, permitiría controlar la enfermedad de manera personalizada y exitosa disminuyendo en gran medida el uso de antibióticos. |
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