El uso racional de los antimicrobianos en la Medicina Humana y Veterinaria es una pieza clave en la lucha contra el auge de las bacterias multirresistentes. Así, para cumplir con la regla de usar los antimicrobianos “tan poco como sea posible, tanto como sea necesario”, es imprescindible conocer los mecanismos y espectro de acción de estos valiosos compuestos de modo que podamos maximizar su eficacia y minimizar el desarrollo de resistencias.
A. Inhiben la formación de la pared de peptidoglucano de la bacteria, como los β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactámicos).
B. Alteran la membrana externa, como las polimixinas.
CONCRETAMENTE NOS CENTRAREMOS EN PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS, DENTRO DE LOS β-LACTÁMICOS, Y EN LAS POLIMIXINAS, YA QUE SON LOS MÁS RELEVANTES EN EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFECCIOSOS EN GANADO PORCINO
ANTIMICROBIANOS QUE
ACTÚAN SOBRE LA ENVOLTURA
BACTERIANA – ESPECTRO Y
MECANISMOS DE ACCIÓN
β-L ACTÁMICOS
La diana farmacológica de los β-lactámicos define su espectro y justifica su falta de efecto sobre bacterias que carecen de pared de peptidoglucano (Chlamydia, Mycoplasma, Ehrlichia, bacterias alcohol resistentes como las micobacterias, etc.), virus, protozoos y hongos. Además, carecen de eficacia frente microorganismos intracelulares por no lograr atravesar membranas.
Los β-lactámicos tienen [registrados]un efecto bactericida lento y tiempo dependiente, y presentan efecto post-antibiótico (EPA) frente a bacterias gram-positivas, siendo escaso o nulo frente a gram-negativas (excepto los carbapenemas que no son objeto de este trabajo).
Para lograr la mayor eficacia, reduciendo la posibilidad de resistencias, es muy importante mantener las concentraciones del fármaco por encima de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM), especialmente en infecciones originadas por bacterias gram-negativas, por carecer de EPA. Por ello, mantener el intervalo entre dosis tiene una gran importancia para la pauta terapéutica de estos compuestos.
Algunos de estos antibióticos tienen permanencias muy cortas en el organismo, lo que justifica su administración mediante infusión intravenosa cuando el animal presenta una infección muy grave. Generalmente, se necesitan dosis mayores de β-lactámicos para tratar infecciones originadas por bacterias gram-negativas que por gram-positivas.
En las resistencias adquiridas a los β-lactámicos (Figura 1B) destaca la producción de β-lactamasas, unas enzimas que destruyen la estructura responsable de su actividad y tienen una especial relevancia por el reto sanitario que suponen (carbapenemasas, β-lactamasas de espectro extendido -BLEE-, etc.).
POLIMIXINAS
Las polimixinas sólo son eficaces frente a bacterias gram-negativas, ya que su diana farmacológica está en la membrana externa que recubre la pared de peptidoglucano (Figura 1A).
A diferencia de los β-lactámicos, las polimixinas tienen un efecto bactericida rápido independiente del estado de crecimiento de la población bacteriana.
La grave situación derivada de la emergencia y diseminación de resistencias antimicrobianas ha llevado a la necesidad acuciante de realizar un uso racional y prudente de los antimicrobianos, destacando la nueva categorización de antimicrobianos dirigidos a medicina veterinaria (Figura 2).
ANTIBIÓTICOS
β-LACTÁMICOS
PENICILINAS
CLASIFICACIÓN
Las penicilinas, en función de su síntesis y espectro de acción, se clasifican en varias categorías.
PENICILINAS DE ESPECTRO REDUCIDO
Presentan una excelente actividad frente a bacterias aerobias gram-positivas y anaerobios estrictos, mientras que su actividad frente a bacterias gram-negativas es, en general, escasa.
Presentan resistencia a las β-lactamasas producidas por patógenos gram-positivos, en especial, las originadas por S. aureus (que ha dado nombre al grupo).
PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIO
Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina)
Son penicilinas orales que presentan un espectro ampliado frente a gram-negativos y son extensamente utilizadas en porcino.
Carboxipenicilinas y ureidopenicilinas (carbenicilina, ticarcilina, piperacilina…)
Son penicilinas de espectro extendido frente a bacterias gram-negativas, especialmente contra Pseudomonas.
USO TERAPÉUTICO
La penicilina G es uno de los pocos antibióticos medidos en términos de Unidades en lugar de peso (mg, μg), así 1 Unidad de penicilina representa la actividad específica en 0,6 mg de penicilina sódica basada en el estándar internacional de penicilina.
1 Unidad de penicilina = 0,6 mg penicilina sódica
Las penicilinas nunca deben combinarse con antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, macrólidos, etc.). En cambio, su combinación con colistina o aminoglucósidos (gentamicina, dihidroestreptomicina) produce un efecto bactericida rápido (el debilitamiento de la pared facilita la entrada del aminoglucósido al interior de la bacteria), ampliándose su espectro y potencia (Tabla 1).
| PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS
ABSORCIÓN Algunas penicilinas son pobremente absorbidas por vía oral (penicilina G) debido a su inestabilidad en el pH ácido del estómago que induce su hidrólisis, siendo además incompatibles con metales pesados y agentes oxidantes. DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
SEGURIDAD Las penicilinas cuentan con un amplio margen de seguridad, pero pueden ocasionar reacciones de hipersensibilidad (desde urticaria hasta shock anafiláctico), sobreinfecciones (especialmente destacable son las colitis inducidas por Clostridium spp.) tras su uso prolongado, alteraciones del SNC a concentraciones elevadas y sintomatología gastrointestinal (vómitos, diarrea). |
| Si bien, las penicilinas son una herramienta fundamental para combatir enfermedades bacterianas para las que no hay vacunas disponibles en cerdos de diferentes edades, hay que hacer un uso prudente de ellas. En la Tabla 1 se muestran las penicilinas de elección en ganado porcino, con las recomendaciones de uso. |
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas de 1ª G son activas frente a aerobios gram-positivos resistentes a las penicilasas.
Las generaciones sucesivas surgen como respuesta a la emergencia de cepas resistentes a la generación anterior.
Así, las cefalosporinas de 4ª G generalmente presentan mayor estabilidad frente a las β-lactamasas, manteniendo su eficacia frente a cepas productoras de BLEE.
LAS CEFALOSPORINAS DE 5ª G Y LAS NUEVAS CEFALOSPORINAS, ESTÁN PROHIBIDAS EN ANIMALES DE PRODUCCIÓN
USO TERAPÉUTICO DE CEFALOSPORINAS DE 3ª Y 4ª G EN PORCINO
Según consta en CIMAVet (AEMPS), en España no existen especialidades de cefalexina autorizadas para cerdos (1ª G: categoría C). Únicamente están autorizadas para uso en porcino especialidades de ceftiofur y de cefquinoma (3ª y 4ª G: categoría B), en forma de suspensión inyectable, para administración parenteral (IM).
CEFQUINOMA
Las indicaciones aprobadas para cefquinoma en cerdos adultos son:
En lechones está indicada para:
| Tras la inyección intramuscular en porcino, la cefquinoma alcanza en plasma la concentración máxima a los 15-60 minutos, presentando semividas de eliminación corta. Se une escasamente a las proteínas plasmáticas, por lo que penetran en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y fluido sinovial. Las concentraciones en LCR 12 horas después del tratamiento son similares a las del plasma. |
CEFTIOFUR
Las indicaciones aprobadas para ceftiofur en cerdos son:
| Tras la inyección intramuscular en porcino, el ceftiofur se biotransforma rápidamente en un metabolito con actividad antimicrobiana equivalente frente a bacterias implicadas en enfermedades respiratorias.
Se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas y se concentra en el punto de la infección activo. La formulación ceftiofur ácido libre cristalino, presenta alta fijación a proteínas plasmáticas, manteniendo concentraciones eficaces durante más tiempo (efecto bactericida dependiente del tiempo). |
| Algunas ideas clave en la promoción del USO RESPONSABLE DE CEFALOSPORINAS en cerdos:
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POLIMIXINAS
Las polimixinas son antibióticos bactericidas cuya actividad está restringida a las bacterias gram-negativas. En la clínica básicamente se han utilizado dos polimixinas:
COLISTINA
La colistina se ha utilizado extensamente por vía oral en la profilaxis y el tratamiento de la diarrea post-destete de los lechones producida por Escherichia coli enterotoxigénica (E. coli ETEC) buscando un efecto local, ya que no se absorbe cuando se administra por esta vía. Al sufrir una absorción oral despreciable, tanto en animales sanos como enfermos, se evitan sus efectos adversos, entre ellos, su nefrotoxicidad.
La colistina está disponible como solución inyectable intramuscular para el tratamiento de infecciones respiratorias originadas por cepas de Mycoplasma spp., Actinobacillus pleuropneumoninae o Haemophilus parasuis.
ANTIBIÓTICO DE IMPORTANCIA CRÍTICA
El descubrimiento de este mecanismo de transferencia horizontal de resistencia a la colistina y, por ende, la posibilidad de su diseminación interespecífica, dio lugar a una fuerte reacción en la comunidad científica por la posible reducción de la efectividad del antibiótico en la medicina humana y se ha señalado en particular a los cerdos como los reservorios más potenciales de propagación y amplificación de la resistencia a la colistina.
Probablemente, la mayor preocupación actual es la asociación del gen mcr-1 con otros elementos de resistencia, como β-lactamasas de amplio espectro (BLEE) y carbapenemasas.
Ante este escenario, los científicos y las agencias reguladoras, tanto nacionales como la europea (EMA), han recomendado reducir el uso de colistina en los animales de producción y restringir su uso al tratamiento de animales enfermos como opción de último recurso. En este sentido se han establecido planes estratégicos en muchos países para lograr reducir su uso y, en el caso de España, se implementó el Programa REDUCE Colistina, que ha tenido un enorme éxito gracias a la colaboración de los productores del sector porcino y los veterinarios implicados en el control sanitario de esas granjas.
CONCLUSIONES
Existen muchos factores que influyen en la elección y régimen de dosificación de los β-lactámicos y las polimixinas (Figura 3), siendo esencial el conocimiento de la bacteria causante de la infección basado en la experiencia clínica y siendo recomendable realizar pruebas de identificación y susceptibilidad a antibióticos.
Urge reflexionar y revisar en qué circunstancias excepcionales se puede utilizar antimicrobianos críticos autorizados en porcino.
BIBLIOGRAFÍA
AEMPS.(2021) Agencia española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Guía de Prescripción Terapéutica: Información de medicamentos autorizados en España. http://www.aemps.gob.es.
Artiga, C. G., Saldaña, C. G., & Langre, S. R. (2016). Prevención, control y tratamiento de las patologías más frecuentes en el ganado porcino (I). Panorama actual del medicamento, 40(396), 852-860.
Bonardi S, Pitino R. (2019) Carbapenemase-producing bacteria in food-producing animals, wildlife and environment: A challenge for human health. Ital J Food Saf. 8(2):77-92.
Bush K. (2018) Past and Present Perspectives on β-Lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 62(10):1076-18
EMA Categorisation of antibiotics used in animals promotes responsible use to protect public and animal health EMA/688114/2020. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/news/categorisation-antibiotics-used-animals-promotes-responsible-use-protect-public-animal-health [acceso 10 junio, 2021]
González, F, de Lucas, J.J., Rodríguez, C., (2016) Inhibidores de la Síntesis de la Pared Bacteriana. En: Botana, L.M. (edt) Farmacología Veterinaria. Fundamentos y aplicaciones terapéuticas Editorial Médica Panaméricana, Madrid, España. pp: 321-345
Levison, M.E.; Levison, J.H. (2009). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterial agents. Infectious Disease Clinics, 23(4): 791-815.
Ministerio de Sanidad (2018). CIMAVet. Medicamentos veterinarios. https://cimavet.aemps.es/cimavet/publico/home.html [Acceso 18 de junio de 2021].
OIE (Organización Mundial de Sanidad Animal) (2019). Lista de agentes antimicrobianos importantes para la medicina veterinaria. OIE (Organización Mundial de Sanidad Animal) (2019). Lista de agentes antimicrobianos importantes para la medicina veterinaria. https://www.oie.int/fileadmin/Home/esp/Our_scientific_expertise/docs/pdf/AMR/E_OIE_Lista_antimicrobianos_Julio2019.pdf [Acceso 4 de julio de 2021].
OMS Critically Important Antimicrobials for Human Medicine 6th Revision (2018) Disponible en: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/312266/978 9241515528-eng.pdf (accesso 15 mayo, 2021)
Papich, M.G. (2014). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling and the rational selection of dosage regimes for the prudent use of antimicrobial drugs. Veterinary Microbiology, 171(3-4): 480–486.
Rhouma, M.; Beaudry, F.; Theriault, W.; Letellier, A. (2016). Colistin in pig production: chemistry, mechanism of antibacterial action, microbial resistance emergence, and One Health perspectives. Frontiers in Microbiol. 7(1789): 1-22.
Scott, H.M.; Acuff, G.; Bergeron, G.; Bourassa, M.W.; Gill, J.; Graham, D.W.; et al. (2019). Critically important antibiotics: criteria and approaches for measuring and reducing their use in food animal agriculture. Annals of the New York Academy of Sciences, 1441: 8-16.
Taylor, D. J., Lisboa, N. (2017). Prevalencia, tratamiento y control de la leptospirosis porcina. Suis, (143), 64-66.
Van Rennings, L., von Münchhausen, C., Ottilie, H., Hartmann, M., Merle, R., Honscha, W., … & Kreienbrock, L. (2015). Cross-sectional study on antibiotic usage in pigs in Germany. PloS one, 10(3), e0119114.
Verliat F., Hemonic A., Chouet S., Le Coz P., Liber M., Jouy E., Perrin-Guyomard A., Chevance A., Delzescaux D., Chauvin C. (2021). An efficient cephalosporin stewardship programme in French swine production. Vet Med Sci 7(2): 432-439. https://doi.org/10.1002/vms3.377
Wainwright, M. (2020). A New Penicillin?. Antibiotics, 9(3), 117.
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