El USO DE LA VÍA AGUA DE BEBIDA, como forma de administración de los medicamentos en ganadería de producción con alto número de animales, presenta múltiples VENTAJAS:
- Facilidades de manejo
- Ahorro económico
- Tratamiento más efectivo y flexible del mismo, permitiendo adaptarse a la intensidad del tratamiento en cada momento
- Dosis de ataque
- Concentración del tratamiento en diferentes momentos del día con el fin de reforzar la acción farmacodinámica del medicamento
- Adaptación del tratamiento al momento productivo de los animales enfermos y así garantizar
Deberemos tener en cuenta la importancia de la interacción AGUA-MEDICAMENTO ANTIBIÓTICO, en el que se tendrán que conocer PARÁMETROS como:
- pH
- Dureza del agua
- Contaminación microbiológica
- Presencia de materia orgánica
- Presencia de otras moléculas químicas
- Presencia de potabilizadores del agua o higienizantes
POTABILIZADORES QUÍMICOS DEL AGUA
Para la consecución de la potabilización de las aguas, son muchos los sistemas de tratamientos. Por facilidad de uso, economía y efectividad los más empleados son los desinfectantes químicos como el hipoclorito sódico (NaClO), peróxido de hidrógeno (H2O2 ) y dióxido de cloro (ClO2 ).
DIÓXIDO DE CLORO
Su inconveniente principal son los costes altos iniciales y de mantenimiento, pero sobre todo un manejo algo técnico en el que se requiere la unión de dos componentes químicos: primero el hidrógeno sulfato de sodio junto al persulfato de sodio unido a clorito de sodio /para la generación de dióxido de cloro soluble y estabilizado, su actividad es de unas semanas.
Los sistemas más sofisticados pueden generarlo en continuo. La dosis recomendada en la potabilización es de 0,2-0,5 ppm.
PERÓXIDO DE HIDRÓGENO
Su actividad desinfectante no depende del pH y resulta algo más eficaz en presencia de materia orgánica.
La dosis óptima de uso es de 15 mg/l de H2 O2 . Su actividad oxidante se ve incrementada por la producción de radicales libres hidroxilo.
HIPOCLORITO SÓDICO
Las dosis óptimas de potabilización con el fin de evitar la presencia de cloro residual con mayor poder oxidante de los antibióticos, es entre 0,8 – 1 ppm (mg/l).
Si tenemos en cuenta el equilibrio químico en el agua del hipoclorito sódico veremos que la eficacia es máxima a pH menores de 6,5 en los que el ácido hipocloroso está presente mayoritariamente
EFICACIA DE LOS ANTIBIÓTICOS
Los medicamentos, y en particular los antibióticos, deben cumplir innumerables requisitos de control establecidos por la normativa nacional y europea, que van desde cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación (GMPs), hasta un extenso sistema de evaluación, inspección y control de calidad.
En este sentido, dentro de los controles que forman parte de los expedientes de registro se encuentran la estabilidad del antibiótico en agua de bebida, para aquellos medicamentos que usan esta vía de administración.
Para su desarrollo, se demuestra que el principio activo permanece estable, normalmente en concentraciones superiores al 95 % respecto a la concentración de tratamiento en agua durante, habitualmente, 12 ó 24 h.
Las directrices establecen las condiciones del test, en el que el medicamento en cuestión se administra, en concreto en dos tipos de agua con condiciones químicas opuestas:
PRUEBAS IN VITRO DESINFECTANTES DEL AGUA-ANTIBIÓTICOS
Con el fin de tener un mayor conocimiento del comportamiento de los antibióticos en contacto con los desinfectantes de potabilización, el Laboratorio de Control Calidad de S.P. Veterinaria S.A, ha expuesto principios activos antibióticos muy usados en ganadería, a la dosis general de tratamiento en el agua medicada, en concreto, tilosina, enrofloxacina y doxiciclina enfrentados probablemente, a los 3 higienizantes de utilización más extendida en la potabilización de las aguas de las granjas: Hipoclorito de sodio, Peróxido de hidrógeno y Dióxido de cloro.
Las dosis de potabilización contempladas han sido consideradas óptimas para desinfección de mantenimiento y dosis mayores se han observado con el fin de determinar si existen diferencias de interacción con el antibiótico en situaciones más extremas.
Para ambos estudios se usan dos tipos de agua (blanda y dura) y se cuantifican por Cromatografía líquida de alta resolución HPLC-DAD-UV, se valora su estabilidad en aproximadamente 24 h y permite mostrar datos de interés que iremos analizando.
Los tres antibióticos utilizados y los desinfectantes se dosifican en el agua a las dosis según las Tablas 1 y 2.
Una vez preparadas las aguas se procede a su análisis por técnicas HPLC-DAD-UV para determinar la concentración de cada uno de los antibióticos en el agua a lo largo del tiempo.
Tabla 2. Dosis de dosificación en agua de desinfectantes
RESULTADOS EN TILOSINA
La Tilosina tartrato, es un antibiótico del grupo de los macrólidos indicada preferentemente para las micoplasmosis en procesos respiratorios, sinovitis y enteritis necrótica (Cl.perfringens).
Se considera una base débil muy estable a pH entre 6 y 8, aunque en presencia de aguas muy duras puede tener tendencia a precipitar.
Los resultados obtenidos en la prueba in-vitro de la cuantificación del antibiótico durante las 24 horas posteriores al enfrentamiento con los desinfectantes, tanto para las dosis altas y dosis óptimas, se muestran en las gráficas 1 y 2 que a continuación resumimos.
La Tilosina resulta muy estable en aguas no tratadas durante las 24 h contempladas en ambos ensayos con valores > 98%
El hipoclorito sódico (Na ClO) añadido a 5 mg/l afecta a la concentración de tilosina, en ambos tipos de agua determinándose concentraciones inferiores al 65 % y que en el último punto de control 24 h es de 30-40% (agua blanda agua dura respectivamente).
Para tratamientos de potabilización óptimos de 1 mg/l se observa estable la concentración de Tilosina en las 24 horas de estudio. El peróxido de hidrógeno (H2 O2 ) a dosis entre 15-30 mg/l determinan una estabilidad de la tilosina por encima del 95 %. El dióxido de cloro (ClO2 ) a las dos concentraciones ensayadas de 2.5 y 0.45 mg/l permanece estable en los dos tipos de agua blanda y dura.
Gráfica 1. 1er Ensayo dosis alta desinfectantes. Estabilidad Tilosina % Respecto a aguas blanco en presencia de desinfectantes.
La tilosina no es estable a dosis de hipoclorito sódico de 5 mg/l -dosis alta de desinfección-
Gráfica 2. 2º Ensayo dosis óptima potabilización. Estabilidad Tilosina % Respecto a aguas blanco en presencia de higienizantes dosis potabilización
Tabla 3. Estabilidad de la tilosina frente a los desinfectantes a dos dosis
Se concluye que la tilosina es muy estable en presencia de los desinfectantes indicados para dosis óptimas de potabilización.
RESULTADOS DE ENROFLOXACINA
La enrofloxacina es un antibiótico de amplio espectro, del grupo de las fluoroquinolonas, con carácter ácido débil.
En ganadería es usado para el tratamiento de procesos, ya sean digestivos como respiratorios, en los que se presentan bacterias sensibles como E.coli, Pasteurella y Micoplasma.
Es una molécula que puede tener alteraciones de fotolisis y de formación de complejos de coordinación. En relación a los resultados obtenidos, se observa:
- Para las aguas control dura y blanda estabilidad en la concentración de la enrofloxacina.
- El hipoclorito sódico (NaClO) a dosis de 5 ppm, determina disminución en su estabilidad dando concentraciones por debajo del 30-40% (agua blanda y dura respectivamente) de la concentración en aguas control de enrofloxacina. En dosis de desinfección de 1 ppm es estable durante las 24 horas estudiadas.
- El peróxido de hidrógeno (H2 O2 ) a dosis de 15 y 30 mg/ml, las concentraciones de enrofloxacina es estable.
- El dióxido de cloro (ClO2 ) a dosis de 2,5 mg/ml se observan cuantificaciones de enrofloxacina por debajo del 83 %. Baja estabilidad (tanto en aguas duras como blandas). Mientras que en dosis de 0,45 mg/ml sería estable > 98 %.
Tabla 4. Estabilidad de la enrofloxacina frente a los desinfectantes a dos dosis
La enrofloxacina es un antibiótico muy usado en ganadería para el tratamiento de procesos digestivos y respiratorios
RESULTADOS DOXICICLINA
Antibacteriano del grupo de las tetraciclinas indicado en avicultura para el tratamiento de enfermedades respiratorias, producidas por Pasteurella multocida, Bordetella bronchyseptica y/o Micoplasma.
Es una molécula sensible a procesos de formación de complejos de coordinación, foto-oxidación, epimerización e hidrólisis. Los resultados obtenidos se ven en las gráficas 5 y 6.
Gráfica 5. 1er ensayo. Doxiciclina- Dosis alta de desinfectantes. Estabilidad Doxiciclina % respecto a aguas blanco en presencia de desinfectantes
- Se observa para las aguas control dura y blanda que la doxiciclina permanece estable durante las 18-21 h del ensayo.
- El hipoclorito sódico (NaClO) a dosis de 5 ppm, desestabiliza la doxiciclina dejando sus concentraciones nulas en el caso del agua dura y únicamente al 8 % en las aguas blandas. Cuando la concentración es la óptima de 1 ppm de cloro libre la estabilidad de Doxiciclina es mayor del 95%.
- El peróxido de hidrógeno (H2 O2 ) a dosis de 30 mg/ml determina la disminución progresiva en la estabilidad de la Doxiciclina, que alcanza el 21 % en aguas duras y 31,6 % en las blandas. A dosis óptimas de 15 mg/ml, se observan descensos en la concentración de Doxiciclina que llegan al 77,6 % en aguas duras y 86,6 % en aguas blandas. Por lo tanto, se concluye que el peróxido de hidrógeno no resulta estable.
- El dióxido de cloro (ClO2 ) a la dosis alta de 2,5 mg/ml permanece en niveles de baja estabilidad, del 75-80 % de su concentración de tratamiento
- A dosis óptimas de potabilización de 0,45 mg/ml, se puede considerar estable al dar resultados de concentración del orden del 94%.
Tabla 5. Estabilidad de la Doxiciclina frente a los desinfectantes a dos dosis
En definitiva, la Doxiciclina se muestra como una molécula más susceptible a los tratamientos de potabilización, y que por lo tanto se debe tener en cuenta.
Para el Hipoclorito sódico utilizar dosis de 0,8-1 ppm permite garantizar su estabilidad.
En el caso que los niveles de cloro libre sean altos, se corre el riesgo de baja estabilidad y se pueden utilizar sustancias químicas como el ácido cítrico, capaces de neutralizar el cloro libre presente.
Para la desinfección con peróxidos, los mecanismo de oxidación intrínseca de molécula así como los de la producción de iones hidroxilos (radiales libres) que incrementan la actividad oxidante de la molécula, harían desaconsejable el uso de los peróxidos en presencia de doxiciclina.
RECOMENDACIONES
Los desinfectantes utilizados para la potabilización del agua (hipoclorito sódico, peróxido de hidrógeno y dióxido de cloro) son agentes químicos oxidantes capaces de alterar la estabilidad de los antibióticos. Se debe tener en cuenta al usar antibióticos en estas aguas potabilizadas.
Los diferentes desinfectantes no actúan de la misma manera y con la misma intensidad sobre los antibióticos, los laboratorios titulares pueden informar de estas circunstancias.
No todos los antibióticos son igual de susceptibles a los desinfectantes, por lo tanto sería bueno consultar a los fabricantes.
Será prudente, en el caso de no anular el desinfectante, el optimizar la dosis de potabilización, de esta manera se pueden evitar en muchas ocasiones las pérdidas de actividad de los antibióticos.
En caso de duda sobre la interacción antibiótico-desinfectante, será mejor evitar la potabilización durante los 3-5 días de tratamiento antibiótico, consiguiendo de esta manera asegurar la integridad de la molécula y por lo tanto su actividad y los resultados de eficacia esperados.