Medicamentos veterinarios como alternativas a los antimicrobianos

PORCISAPIENS| Revista porciSapiens Julio 2024 | Antibióticos Sanidad porcina

La resistencia a los antimicrobianos representa una seria amenaza para la salud pública, la sanidad animal y el medio ambiente. Este fenómeno afecta la prevención y el tratamiento efectivo de diversas infecciones, incrementando la aparición de bacterias multirresistentes. Para mitigar este problema, es crucial preservar la eficacia de los antimicrobianos actuales mediante un uso responsable y fomentar el desarrollo de alternativas terapéuticas.

EL PROBLEMA DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

La resistencia a los antimicrobianos es un grave problema que amenaza la salud pública, la sanidad animal y el medioambiente.

Cabe mencionar que la definición de antimicrobiano abarca, no solo los antibióticos, sino también los antifúngicos, antiprotozoarios y antivirales.

Esta revisión se centra, fundamentalmente, en el problema asociado a los antibióticos, ya que es, precisamente, el uso inadecuado de este tipo de antimicrobianos el principal factor que ha determinado actualmente la aparición, selección y diseminación de bacterias resistentes a estos medicamentos a nivel mundial.

Esta situación compromete la prevención y el tratamiento eficaz de un número cada vez mayor de infecciones causadas por bacterias, tanto en salud humana como animal, siendo la aparición de bacterias multirresistentes cada vez más frecuente.

UN OBJETIVO COMÚN: PRESERVAR LA EFICACIA DE LOS ANTIMICROBIANOS

1. Mantener la eficacia de los antimicrobianos ya existentes en el mercado.

2. Favorecer la reducción de las resistencias antimicrobianas.

3. Promover el desarrollo de alternativas a los antimicrobianos convencionales.

Dentro de estas medidas, destacan los planes de acción nacionales a nivel mundial, entre los que se encuentra, en España, el Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN).

MARCO REGULATORIO FRENTE A LAS RESISTENCIAS ANTIMICROBIANAS

A nivel regulatorio, a través del Reglamento (UE) 2019/6² principalmente, se destaca la importancia de preservar la eficacia de los antimicrobianos existentes.

Debido a las dificultades para desarrollar nuevos antimicrobianos, entre otras acciones, se pretende:

Fomentar el uso prudente de los antimicrobianos.
Mejorar la prevención y el control de las infecciones.
Incrementar la investigación y la innovación de alternativas a los antimicrobianos.

TODO ELLO EN EL MARCO DEL ENFOQUE “ONE HEALTH ” O «UNA SOLA SALUD»

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POTENCIALES ALTERNATIVAS A LOS ANTIMICROBIANOS

¿QUÉ SON?

No existe una definición internacionalmente aceptada, pero se puede considerar una alternativa a los antimicrobianos aquel medicamento veterinario cuyo uso proporciona un enfoque terapéutico alternativo al uso de antimicrobianos en animales o que reduce la necesidad de utilizar antimicrobianos, previniendo o controlando las enfermedades infecciosas¹.

CLASIFICACIÓN Y USOS POTENCIALES DE LAS ALTERNATIVAS A LOS ANTIMICROBIANOS

Los medicamentos veterinarios que pueden usarse potencialmente como alternativas a los antimicrobianos convencionales incluyen diversas terapias con diferentes modos de acción. Dependiendo de su uso podrían clasificarse en dos tipos¹:

A Medicamentos veterinarios que pueden utilizarse como tratamiento sustitutivo de los antimicrobianos, es decir, en lugar de los antimicrobianos convencionales para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

B Medicamentos veterinarios que no pueden utilizarse como tratamiento sustitutivo de los antimicrobianos.

No pueden utilizarse en lugar de los antimicrobianos convencionales, pero podrían ayudar a reducir la necesidad de utilizarlos:

Actuando de forma preventiva selectiva (por ejemplo, vacunas).
Actuando de forma no selectiva (por ejemplo, inmunomoduladores no específicos).
Teniendo un efecto sinérgico o complementario.

LA CLASIFICACIÓN Y CATEGORIZACIÓN DEL MEDICAMENTO VETERINARIO DETERMINARÁ EL MARCO REGLAMENTARIO APROPIADO Y LAS NORMAS BAJO LAS CUALES SERÁ EVALUADO

A continuación, se resumen varias sustancias y/o tecnologías que potencialmente podrían utilizarse como una alternativa a los antimicrobianos.

FAGOS

Los bacteriófagos, o fagos, son los organismos más abundantes de la tierra, estando presentes en toda la biosfera (agua, suelo, plantas, alimentos, piel y tracto digestivo).

Se trata de virus que infectan a las bacterias, ya que necesitan de una bacteria hospedadora sobrevivir. Generalmente, los fagos consisten en un genoma, compuesto de ADN o ARN monocatenario o bicatenario, encapsulado por una cápside proteica.

Los fagos presentan dos estrategias para replicarse:[registrados]

A. Ciclo lítico

En el ciclo lítico, el fago se multiplica en el interior de la bacteria provocando, en última instancia, la lisis de la pared bacteriana, dando lugar a la liberación de los fagos y causando la muerte de la bacteria.

B. Ciclo lisogénico

En el caso del ciclo lisogénico, el genoma del fago se integra en el ADN cromosómico de la bacteria hospedadora, pasando a ser un profago.

De esta manera, el genoma del profago se replica como parte del genoma de la bacteria, transmitiéndose así a las células hijas.

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FIGURA 1. Fases de los ciclos lítico y lisogénico de los fagos (creado con BioRender.com).

LA FAGOTERAPIA, O TERAPIA DE FAGOS, DEBE BASARSE EN BACTERIÓFAGOS ESTRICTAMENTE LÍTICOS Y PUEDE UTILIZARSE COMO UNA ALTERNATIVA POTENCIAL A LA TERAPIA ANTIBIÓTICA O PARA COMPLEMENTARLA

Originalmente, la terapia con fagos se emprendió a principios del siglo XX, tanto en humanos como en animales. Aunque su uso en humanos se abandonó en los países occidentales en favor de las terapias con antibióticos, la terapia con fagos continuó practicándose en Europa del Este⁵.

En el caso de la medicina veterinaria, la terapia con fagos se ha utilizado en pollos, en bovino y en porcino⁷.

En la actualidad, los fagos están reapareciendo en el arsenal terapéutico como último recurso para tratar infecciones causadas por bacterias multirresistentes que no responden a los tratamientos con antibióticos convencionales.

El Reglamento (UE) 2019/6 sobre medicamentos veterinarios y su anexo II², modificado en el Reglamento Delegado (UE) 2021/805, contemplan la terapia de fagos como medicamento veterinario para nuevas terapias, que estaría clasificada dentro de la categoría de medicamentos veterinarios biológicos no inmunológicos.

Con el fin de establecer unos requerimientos técnicos y científicos aplicables a estos productos dentro del marco regulatorio, se ha desarrollado una guía sobre la calidad, seguridad y eficacia de medicamentos veterinarios diseñados específicamente para terapia de fagos (EMA/CVMP/NTWP/32862/2022)⁴.

Los fagos actúan de manera muy específica en determinadas cepas bacterianas.

Debido a su especificidad y a la diversidad de especies bacterianas, será necesario elegir, caso por caso, el o los bacteriófagos adecuados para la cepa bacteriana causante del brote de la enfermedad.

La indicación prevista será el tratamiento profiláctico, metafiláctico o terapéutico de una o varias infecciones o enfermedades infecciosas específicas, estando la eficacia del tratamiento vinculada a la actividad lítica de los fagos que les confiere la actividad bactericida específica para la cepa bacteriana en cuestión.

En este sentido, se espera que los medicamentos veterinarios que se desarrollen basados en la terapia de fagos, se presenten como un cóctel de varios fagos que podría contener una composición fija de fagos o éstos se podrían combinar de manera flexible.

Por su parte, la guía⁴ también ha contemplado la posibilidad del uso concomitante de bacteriófagos y antibióticos convencionales, si este uso combinado demuestra un beneficio terapéutico significativo y el riesgo de resistencias se aborda convenientemente.

En esta línea, en algunos estudios se han encontrado sinergias entre fagos y antibióticos, a menudo caracterizadas por una menor aparición de resistencia a antibióticos y/o fagos en bacterias⁶.

Debemos tener en cuenta que la interacción entre fago-bacteria es un proceso dinámico en el que ambos coevolucionan, pudiéndose desarrollar resistencias y siendo de especial relevancia la posible resistencia de la bacteria hospedadora frente al fago. Como consecuencia, se espera que estos medicamentos requieran cambios en la composición de los fagos, con el fin de mantener la eficacia y prevenir el desarrollo de estas resistencias.

PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS

Los péptidos antimicrobianos son cadenas peptídicas cortas (12-50 aminoácidos), producidas por diversos organismos, capaces de inducir un potente efecto antimicrobiano, en la mayoría de los casos de amplio espectro^8,11. Este tipo de moléculas:

Son térmicamente estables, altamente solubles y diversas.
Tienen una baja toxicidad en células eucariotas.
No suelen generar resistencias a ellas en los microorganismos frente a los que actúan^9,11.

Se considera que los péptidos pueden ser una alternativa efectiva al uso de antimicrobianos convencionales, con aplicaciones en medicina humana y veterinaria, agricultura, alimentación y medioambiente. No obstante, a pesar de su pequeño tamaño, las fuentes, la clasificación, los métodos de obtención y los mecanismos de acción de los péptidos antimicrobianos son muy complejos y variados⁹.

Péptidos naturales
Los péptidos pueden obtenerse de fuentes naturales, es decir, directamente a partir de los organismos productores de estas sustancias, entre los que se incluyen bacterias, plantas, insectos, peces, aves y otros animales.En estos organismos, los péptidos antimicrobianos son un elemento esencial de su sistema inmunitario, ya que actúan como moléculas efectoras de la respuesta inmunitaria innata, constituyendo la primera línea de defensa frente a la entrada de patógenos¹¹.Algunos de ellos también presentan actividad inmunomoduladora, antiinflamatoria, antioxidante y pueden ser capaces de inhibir la formación de biofilms bacterianos^10,11.

Péptidos sintéticos
En los últimos años, se han empezado a producir péptidos sintéticos, análogos a los péptidos antimicrobianos naturales que, además, pueden presentar ciertas modificaciones capaces de mejorar su estabilidad, toxicidad y/o su actividad antimicrobiana⁸.

Por lo general, debido a sus características, estas moléculas se clasifican dentro de la categoría de medicamentos biológicos no inmunológicos de acuerdo al Reglamento (UE) 2019/6 sobre medicamentos veterinarios.

Respecto a su mecanismo de acción, los péptidos antimicrobianos actúan, fundamentalmente, frente a las membranas y paredes celulares (mecanismos de lisis) o a determinados componentes intracelulares (mecanismos no líticos) específicos de los microorganismos diana⁸.

A grandes rasgos, se distinguen¹¹:

1. Mecanismos de disrupción de la pared bacteriana

La diana más frecuente frente a la que se dirige este mecanismo es el peptidoglicano, ya que es el componente principal de la pared bacteriana, esencial para preservar la integridad de las bacterias y asegurar su supervivencia, o alguno de sus precursores, como el lípido II.

Por ejemplo, la bacitracina y la vancomicina son péptidos antimicrobianos que actúan uniéndose selectivamente al lípido II, de manera que inhiben la síntesis de la pared bacteriana.

2. Mecanismos de alteración de la membrana celular

La mayoría de los péptidos antimicrobianos son catiónicos (presentan una carga eléctrica positiva), mientras que las superficies de las bacterias Gram positivas y Gram negativas contienen ácido teicoico y lipopolisacáridos, respectivamente, lo que hace que sus membranas celulares tengan una carga neta negativa.

Ello hace que se produzca una atracción electrostática hacia los péptidos antimicrobianos que permite que penetren y se ensamblen en la membrana.

Una vez que los péptidos se incluyen en la bicapa lipídica de la membrana, muchos de ellos forman poros en su superficie, causando la muerte de la bacteria.

3. Mecanismos dirigidos al bloqueo de componentes intracelulares

Los péptidos antimicrobianos pueden llegar al citoplasma de las bacterias atravesando su membrana celular (como se comenta en el apartado anterior) o utilizando transportadores transmembrana. Cuando finalmente acceden al citoplasma:

Se unen a determinadas macromoléculas, como ácidos nucleicos o proteínas, bloqueando los procesos de replicación, transcripción y traducción.
Destruyen ciertos orgánulos o interfieren en los sistémicas enzimáticos de la bacteria, causando alteraciones en su ciclo celular y metabolismo energético.

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FIGURA 2. Mecanismos de acción de los péptidos antimicrobianos.

Actualmente, hay descritos más de 3.100 péptidos antimicrobianos de origen natural, cada uno de ellos con uno o varios mecanismos de acción particulares, pudiendo actuar frente a bacterias, hongos, parásitos e, incluso, ciertos virus y células tumorales^10,11.

Por tanto, representan una alternativa prometedora a los antimicrobianos convencionales, ya sea como tratamiento único o coadyuvante frente a distintos tipos de infecciones, pues también se ha demostrado que pueden contribuir a reducir la prevalencia de resistencias en determinados aislados de bacterias resistentes^10.

NANOTECNOLOGÍA

Los medicamentos veterinarios generados a partir de nanotecnología también han sido contemplados en el Reglamento 2019/62, definiéndose la nanotecnología, en el contexto de los medicamentos veterinarios, como el diseño, caracterización y la producción de nanomateriales controlando su forma y tamaño a nanoescala (hasta unos 100nm).

Esta legislación dará consideración de nanopartícula a aquellas que tengan dos o más dimensiones a nanoescala.

Todos los medicamentos veterinarios generados a partir de nanotecnología han sido clasificados como nueva terapia, por lo que tendrán que obtener de forma obligatoria su autorización de comercialización mediante procedimiento centralizado.

A pesar de que no hay una clasificación armonizada de nanopartículas, de forma general podemos diferenciar dos categorías principales: nanoestructurados y nanocristalinos.

Materiales nanoestructurados

Los materiales nanoestructurados se pueden clasificar en:

Nanopartículas basadas en polímeros: dendrímeros, nanopartículas, micelas, nanogeles, nanopartículas de proteínas y conjugados de fármacos.
Nanopartículas no poliméricas: nanotubos de carbono, nanodiamantes, nanopartículas metálicas, puntos cuánticos y nanopartículas a base de sílice.
Nanopartículas basadas en lípidos: liposomas y nanopartículas lipídicas sólidas.

Partículas nanocristalinas

Las partículas nanocristalinas se forman por la combinación de agentes terapéuticos en forma cristalinos.

Hasta ahora, la mayoría de las nanopartículas autorizadas para uso terapéutico están basadas en polímeros o en componentes a base de lípidos, aunque también se utilizan partículas nanocristalinasen algunas aplicaciones clínicas¹².

EL POTENCIAL DE LA NANOTECNOLOGÍA SE PRESENTA COMO UNA POSIBLE SOLUCIÓN PARA ABORDAR EL PROBLEMA DE LAS RESISTENCIAS A LOS ANTIMICROBIANOS, ENFOCÁNDOSE A TERAPIA ANTIMICROBIANA CON FUNCIONES PREVENTIVAS, DE DIAGNÓSTICO, PORTADORAS DE FÁRMACOS Y SINÉRGICAS¹⁴

A pesar de sus múltiples posibilidades, las nanotecnologías se consideran principalmente tecnologías para generar vectores de sustancias de síntesis química, aunque también pueden ser vectores de sustancias biológicas, es decir, generar moléculas portadoras de principios activos.

La posibilidad de portar principios activos encapsulados en su interior permite controlar la administración de sustancias con baja solubilidad o compuestos tóxicos, por ejemplo, reduciendo al mínimo los riesgos que presentan.

Una mejora de la solubilidad de principios activos poco solubles en agua se traduce en un aumento de la biodisponibilidad del mismo y una reducción de los efectos tóxicos del principio activo, lo que supone un aumento considerable del beneficio frente al riesgo del medicamento^13.

Estas particularidades propician el uso potencial de sustancias activas que han sido clínicamente descartadas en el pasado por sus efectos secundarios indeseados, pero que presentan gran potencial terapéutico. Ante la ausencia de descubrimiento y/o desarrollo de nuevos principios activos antimicrobianos, esta estrategia es de gran atractivo en el ámbito de los medicamentos tanto de uso humano como de uso veterinario.

LAS NANOPARTÍCULAS PUEDEN CONJUGARSE DE TAL MANERA QUE MODIFIQUEN LAS PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS O FARMACODINÁMICAS DE UNA DETERMINADA SUSTANCIA O PRINCIPIO ACTIVO

De esta manera, es posible retrasar o prolongar el proceso de absorción hasta, por ejemplo, que la nanopartícula llegue a su diana terapéutica.

Uno de los mejores ejemplos son los medicamentos de ARN mensajero (ARNm), un sistema utilizado en diversas vacunas de Covid, ya que es preferible que estén encapsulados en un sistema de administración por nanopartículas.

La reducida dimensión de las nanopartículas puede alterar o modificar el proceso de distribución del medicamento veterinario, confiriéndole la capacidad de atravesar barreras fisiológicas, como la barrera hematoencefálica.

Esta característica permite que el medicamento pueda llegar hasta tejidos dianas sumamente inaccesibles mediante una forma farmacéutica y vía de administración viable en el contexto veterinario.

Cabe destacar la gran especificidad que se puede conseguir mediante el uso de nanopartículas, siendo posible dirigir la terapia a un receptor determinado o a la selección de varios de ellos.

Esta particularidad es también muy interesante enfocado no solo a terapia (células cancerígenas, por ejemplo), sino a métodos diagnósticos, permitiendo detectar la presencia y localización de determinadas células (como patógenos bacterianos intracelulares).

Todas estas virtudes enfocadas al diseño de alternativas a los antimicrobianos tradicionales conforman una estrategia de gran potencial en el sector veterinario, caracterizado por determinadas limitaciones referentes a formas y vías de administración, a los vacíos terapéuticos existentes y a la designación de una serie de antimicrobianos reservados para el tratamiento de determinadas infecciones en las personas (Reglamento de ejecución 2022/1255)¹⁵.

CONCLUSIÓN

La resistencia a los antimicrobianos es un grave problema que amenaza la salud pública, la sanidad animal y el medioambiente. En el ámbito de la medicina, esta situación compromete la prevención y el tratamiento eficaz de un número cada vez mayor de infecciones causadas por bacterias, tanto en salud humana como en sanidad animal, siendo la aparición de bacterias multirresistentes cada vez más frecuente.

Con el objetivo de revertir esta situación y luchar contra la resistencia a los antimicrobianos, es indispensable mantener la eficacia de los antimicrobianos ya existentes en el mercado mediante su uso prudente y adecuado, fomentando la promoción y el desarrollo de aquellos medicamentos que representan una alternativa viable a los antimicrobianos.

Te puede interesar: Uso responsable de antiparasitarios en cerdos

BILIOGRAFÍA
1. Reflection paper on promoting the authorisation of alternatives to antimicrobial veterinary medicinal products in the EU (EMA/CVMP/143258/2021)
2. Reglamento (UE) 2019/6 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 11 de diciembre de 2018, sobre medicamentos veterinarios y por el que se deroga la Directiva 2001/82/CE.
3. Regulation (EU) 2021/805 amending Annex II to Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council
4. Guideline on quality, safety and efficacy of veterinary medicinal products specifically designed for phage therapy. 13 October 2023. EMA/CVMP/NTWP/32862/2022. Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP)
5. Chanishvili, N. Bacteriophages as Therapeutic and Prophylactic Means: Summary of the Soviet and Post Soviet Experiences. Curr Drug Deliv. 13(3), 309-23 (2016)
6. Chaudhry, W. N., Concepción-Acevedo, J., Park, T., Andleeb, S., Bull, J.J., Levin, B.R. Synergy and Order Effects of Antibiotics and Phages in Killing Pseudomonas aeruginosa Biofilms. PLoS One 12(1), (2017)
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8. Erdem Büyükkiraz M, Kesmen Z. Antimicrobial peptides (AMPs): A promising class of antimicrobial compounds. J Appl Microbiol. 2022;132(3):1573-1596. doi:10.1111/jam.15314
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15. Reglamento de Ejecución (UE) 2022/1255 de la Comisión de 19 de julio de 2022 por el que se designan antimicrobianos o grupos de antimicrobianos reservados para el tratamiento de determinadas infecciones en las personas, de conformidad con el Reglamento (UE) 2019/6 del Parlamento Europeo y del Consejo.

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