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La especie porcina es muy sensible a la toxicidad asociada a la exposición a las micotoxinas. Si bien, las principales micotoxinas y sus metabolitos han sido estudiadas en profundidad, también es necesario prestar atención a las “micotoxinas enmascaradas”, formas conjugadas de estas toxinas que pueden pasar desapercibidas en los análisis rutinarios, y a las “micotoxinas emergentes” potencialmente tóxicos para los cerdos.
MICOTOXINAS PRINCIPALES
En relación a estas micotoxinas, también se investigan algunos de sus metabolitos, como la α-o β-zearalenol y el 3- y 15-acetil-DON por su potencial tóxico.
MICOTOXINAS ENMASCARADAS
Además de las micotoxinas mencionadas, también existe la posible carga tóxica adicional ocasionada por sus formas conjugadas, también llamadas “micotoxinas enmascaradas”. Algunos de estos metabolitos son difíciles de evaluar mediante técnicas analíticas convencionales o pueden “pasar desapercibidos” en la evaluación rutinaria de los piensos.
Dichas formas son probablemente hidrolizadas en sus formas libres por los microorganismos intestinales en los mamíferos y, por tanto, representan una toxicidad imprevista5.
MICOTOXINAS EMERGENTES
Una tercera categoría de micotoxinas recientemente evaluada es la de las “micotoxinas emergentes”. Basado en su primera descripción en 20086, el término se refiere a las micotoxinas que no están reguladas legislativamente y que no suelen incluirse en los análisis rutinarios. Los principales representantes de esta categoría son las enniatinas (ENNs), la beauvericina (BEA) y la moniliformina (MON), además de muchos metabolitos fúngicos como los precursores de las aflatoxinas (esterigmatocistina, averufina, etc.) y los alcaloides ergóticos.
La presente revisión se centrará en las enniatinas, la beauvericina y la moniliformina.
ENNIATINAS, BEUVERICINA & MONILIFORMINA
UN RIESGO EMERGENTE
Un estudio global a gran escala de análisis de piensos puso de manifiesto que la BEA, las ENNs y la MON son micotoxinas emergentes que aparecen con frecuencia en comparación con los precursores de aflatoxinas y alcaloides ergóticos.
MON y BEA aparecieron en el 79% y el 83% de las muestras, respectivamente, mientras que las ENN eran omnipresentes en las muestras de piensos finalizados. Concretamente, ENN A, A1, B y B1 estaban presentes en el 32%, 59%, 71% y 69% de las muestras, respectivamente (subconjunto de 1.113 muestras de piensos finalizados, maíz y ensilado de maíz de 1.926 muestras de 46 países recogidas entre 2012 y 2015)7.
Según un estudio de Khoshal et al.8, tras el análisis de 524 muestras de piensos para cerdos de engorde de todo el mundo, las 10 micotoxinas emergentes más prevalentes son:
No se han establecido límites para la concentración de micotoxinas emergentes, pero la EFSA ha señalado la presencia de BEA y ENNs en los piensos a niveles elevados (hasta mg/kg o ppm)9.
La contaminación simultánea de los granos por múltiples micotoxinas es más una tendencia que una excepción y la cromatografía líquida- espectrometría de masas (LC-MS) parece ser la principal herramienta para el hallazgo de nuevas formas, enmascaradas o modificadas, de micotoxinas10.
Los cerdos pueden enfrentarse a la ingestión de granos contaminados con micotoxinas principales, formas enmascaradas y micotoxinas emergentes que pueden inducir varios efectos tóxicos combinados. A diferencia de las “micotoxinas principales”, actualmente no se han establecido unos niveles máximos u orientativos para las formas enmascaradas y emergentes.
ENNIATINAS Y BEAUVERICINA – MECANISMOS DE ACCIÓN Y EFFECTOS
Las ENNs aparecen principalmente en los cereales y son producidas por varias cepas de Fusarium (F. acuminatum, avenaceum, langsethiae, lateritium, poae, proliferatum, sambucinum, sporotrichioides, tricinctum), así como por cepas de los géneros Alternaria, Halosarpheia y Verticillium11,12.
Se conocen aproximadamente 29 tipos de ENNs, detectándose con mayor frecuencia las ENNs A, A1, B y B1 en alimentos y piensos13.
En 2014, las ENNs se encontraron con unas concentraciones medias de 250 μg/kg en Europa, a niveles similares a los del DON y el ZEN7. Además, hay que tener en cuenta que estos compuestos pueden entrar en el cuerpo a través de la piel, con una capacidad de penetración superior a la BEA14.
Se han descrito también varios metabolitos de los ENNs en varias especies, entre ellos, los metabolitos monoxigenados, dioxigenados y N-desmetilados10.
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Las ENNs poseen numerosos efectos biológicos, incluyendo propiedades citotóxicas (muerte celular), antivirales, antibacterianas, antifúngicas, insecticidas, antihelmínticas, herbicidas/fitotóxicas, anticancerígenas e inmunotóxicas6,15. Las propiedades ionóforas de las ENNs son la base de su potencia tóxica.
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Hasta la fecha se ha demostrado la citotoxicidad asociada a las ENNs en diversas líneas celulares, estando la muerte celular mediada por la inducción de la apoptosis (vía mitocondrial) o la necrosis celular (daño lisosomal). También se ha sugerido que las ENNs son capaces de reducir la motilidad espermática en verracos, al tiempo que interactúan con las proteínas de diferentes formas10.
En el estudio de Khosal et al.8, se constató la citotoxicidad de 10 micotoxinas emergentes y del DON tras la evaluación in vitro de la viabilidad de células epiteliales porcinas intestinales (IPEC-1) en el siguiente orden de toxicidad: Apicidina > Enniatina A1 > DON > Beauvericina > Enniatina B > Enniatina B1 > Emodina > Aurofusarina.
Un estudio en cerdos puso de manifiesto la alta biodisponibilidad oral (∼91%) y la rápida absorción (concentración plasmática máxima 15 minutos después de la administración oral), metabolización, distribución y eliminación de las ENN, lo que contribuye a su baja toxicidad general in vivo18.
Un estudio realizado en ratones reveló que las ENNs atraviesan rápidamente la barrera hematoencefálica (BHE) tras su administración intravenosa siguiendo un modelo de proceso bifásico con altas tasas de afluencia inicial seguidas de una fase de meseta. Se observó una distribución considerable en el parénquima cerebral sin indicios significativos de metabolización cerebral ni un eflujo cerebral significativo a la sangre19.
Otro estudio in vitro sobre ENN B y B1 en un modelo de sistema porcino volvió a confirmar la transferencia con altas tasas de flujo a través de la BHE, por lo que no se puede descartar que tengan efectos neurotóxicos20.
Hasta la fecha, la toxicidad in vitro de las ENNs está probada, pero los datos in vivo dan como resultado una potencia tóxica leve.
La BEA también es producida por varias especies de Fusarium (F. acuminatum, armeniacum, anthophilum, avenaceum, bulbicola, beomiforme, denticulatum, dlamini, equiseti, fujikuroi, globosum, lactis, langsethiae, longipes, nygamai, oxysporum, phyllophillum, poae, proliferatum, pseudoanthophilum, pseudocircinatum, sambucinum, semitectum, sporotrichioides, subglutinans, succisae, verticillioides) y puede detectarse en diferentes granos como el trigo, la avena, la cebada y el centeno11,12,21.
De forma similar a las ENNs, los estudios in vitro sugieren un potencial tóxico de la BEA, incluyendo muerte celular mediada por apoptosis (vía mitocondrial) o por necrosis.
También se han señalado sus propiedades mutagénicas y su capacidad para afectar a las células inmunitarias in vitro, estando sus propiedades ionóforas relacionadas con los mecanismos subyacentes a su toxicidad10.
En la Figura 2 se presenta una cadena de eventos celulares basada en la revisión de Fraeyman et al.22. Los mecanismos particulares implicados son15:
Interrupción de la progresión del ciclo celular (bloqueo del ciclo celular), apoptosis e inducción del estrés oxidativo.
Genotoxicidad.
Inmunotoxicidad.
Daño mitocondrial.
Inhibición de la actividad de la acil-CoA colesteroltransferasa (ACAT).
Interacción con transportadores dependientes de ATP o transportadores ABC (del inglés, ATP-binding cassette).
Inhibición de la actividad del citocromo P450 (CYP3A4/5, CYP2C19, CYP3A1/2).
LAS ENNIATINAS SE CARACTERIZAN POR SUS PROPIEDADES IONÓFORAS Y CITOTÓXICAS, CON UNA ALTA BIODISPONIBILIDAD ORAL Y RÁPIDA METABOLIZACION, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
Según la revisión de Bertero et al.15, la BEA es considerada como un potente compuesto bioactivo con actividad antibacteriana, antiviral, antifúngica, insecticida, antihelmíntica, fitotóxica, disruptora del sistema endocrino y anticancerígena.
Desde el punto de vista negativo, la BEA puede inducir efectos antagónicos de alteración endocrina, inhibición enzimática intracelular y estrés oxidativo, mientras que se ha comprobado que bajas concentraciones micromolares de BEA tienen efectos citotóxicos sobre diferentes líneas celulares de mamíferos in vitro. Esta citotoxicidad depende de la dosis, la duración y la forma de exposición, ya que también se ha señalado su baja capacidad de penetración cutánea14,23.
Por otra parte, la BEA puede tener efectos antifúngicos, antivirales o antibióticos12,24,25. Se ha demostrado su gran actividad antibacteriana (inhibitoria) en técnicas de bioensayo microbiano frente a Clostridium perfrigens, observándose que esta inhibición fue mayor en bacterias Gram positivas que en bacterias Gram negativas12.
Al igual que en el caso de las ENNs, también se ha observado la capacidad de la BEA de atravesar la BHE en un estudio con ratones19. Asimismo, se ha sugerido un efecto tóxico asociado a la BEA y las ENNs sobre el sistema reproductivo, ya que la BEA puede perjudicar el desarrollo de ovocitos porcinos cultivados y de los embriones tempranos22.
Por otro lado, Ficheux et al26. señalan los efectos inmunomoduladores de la BEA y las ENNs. Concretamente, la BEA y la ENN B pueden reducir la endocitosis por parte de los macrófagos y aumentar la secreción de IL-10, además de afectar al inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa al interferir en la migración de las células dendríticas.
MONILIFORMINA – MECANISMOS DE ACCIÓN Y EFFECTOS
La MON también es producida por varias cepas de Fusarium (F. acuminatum, avenaceum, culmorum, equiseti, fujikuroi, napiforme, nygamai, oxysporum, proliferatum, pseudonygamai, sporotrichioides, subglutinans, thapsinum, tricinctum, verticillioides) y puede encontrarse en distintos cereales11,27.
Según los datos de toxicidad revisados por la EFSA27, existe un bajo riesgo para los cerdos en relación a la presencia de MON en los piensos teniendo en cuenta los niveles de exposición estimados según las prácticas alimentarias actuales.
Los efectos tóxicos de la MON se relacionan con la inactivación de las enzimas dependientes de la tiamina, incluida la piruvato deshidrogenasa, lo que da lugar a la formación de acetil-CoA (utilizado en el ciclo de Krebs), afectando así al suministro de energía celular22. Además, según Behrens et al.28, la MON también es capaz de atravesar la BHE.
La MON puede afectar al sistema inmunitario al alterar la diferenciación de los monocitos en células dendríticas y macrófagos26. También se ha señalado su hematotoxicidad, observándose una disminución del hematocrito (HCT) y de los niveles de hemoglobina (Hb), siendo estos los efectos adversos crónicos más importantes asociados a la MON en cerdos.
Otros efectos adversos de esta micotoxina para la salud de los cerdos incluyen la disminución de la ganancia de peso, efectos hematológicos, cardiotoxicidad y mortalidad acompañada de lesiones cardíacas27.
Wei et al. describieron una respuesta humoral reducida tras la vacunación frente a la Peste Porcina en lechones alimentados con una dieta contaminada [extracto de MON de material de cultivo de Fusarium (30 mg MON/kg)]29.
Anteriormente, los estudios de Harvey et al.30,31, tras alimentar a cerdos con piensos contaminados con MON (25-200 mg de MON/kg de pienso), mostraron una reducción del peso corporal con la ingestión de 100 mg de MON/kg de pienso, demostrándose asimismo una reducción del número de glóbulos rojos, del HCT y de los niveles de Hb tras la ingestión de piensos contaminados con 50 mg de MON/ kg de pienso y superiores.
En los mismos estudios se observó una mortalidad significativa en el grupo que recibió 200 mg de MON/kg de alimento, mientras que 100 mg de MON/kg de alimento fue el nivel de contaminación más bajo que indujo la mortalidad. La cardiomegalia fue el hallazgo post mortem más consistente en los casos de mortalidad. Además, se observó un líquido de color pajizo en los sacos pericárdicos en los cerdos muertos de forma aguda.
En base a los estudios mencionados, se sugiere un nivel de efecto adverso no observado (NOAEL, del inglés no-observed-adverse-effect level) en relación a la reducción de la ganancia de peso corporal en los cerdos a un nivel de contaminación de los piensos de 50 mg de MON/ kg de pienso y un nivel de efecto adverso mínimo observado (LOAEL, del inglés lowest-observed-adverse effect level) a 100 mg de MON/kg de pienso.
En cuanto a los efectos adversos hematológicos, se sugirió un NOAEL a 25 mg de MON/kg de pienso y un LOAEL a 50 mg de MON/kg de pienso. Sin embargo, se ha establecido un punto de referencia de 0,20 mg de MON/kg de peso corporal/día para la hematotoxicidad (disminución del HCT y Hb) asociada a la exposición a MON como indicativo de posibles efectos adversos para la salud, lo que representa el criterio de valoración más sensible para los cerdos27.
| En conjunto, la disminución de la ganancia de peso, los efectos hematológicos adversos y la mortalidad acompañada de lesiones cardíacas se identifican como efectos adversos críticos para la salud de los cerdos tras la ingestión de piensos contaminados con MON. |
LA DISMINUCIÓN DE LA GANANCIA DE PESO, LAS ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS, LA MORTALIDAD Y LAS LESIONES CARDÍACAS SE RELACIONAN CON LA EXPOSICIÓN A MON EN CERDOS
COMBINACIONES E INTERACCIONES DE MICOTOXINAS EMERGENTES
De acuerdo con la revisión de Smith et al.11 sobre la contaminación natural de alimentos y piensos con micotoxinas, se sugirió que las mezclas más frecuentes de micotoxinas emergentes incluyen:
BEA + DON
Los estudios in vitro sugieren un mecanismo de acción sinérgico de BEA + DON en los progenitores hematopoyéticos y un efecto antagónico en las células ováricas de hámster y en las células epiteliales de riñón de mono.
BEA + T 2 + DON
Las mezclas de la toxina BEA + T2, así como de BEA + T2 + DON tienen efectos sinérgicos en las células ováricas de hámster y antagónicos en las células epiteliales de riñón de mono.
BEA + FB1
Los efectos de BEA + FB1 en las células epiteliales de los túbulos renales proximales porcinos son aditivos a dosis bajas y antagónicos a la dosis más alta.
ENNS + BEA
La interacción in vitro de una mezcla de las micotoxinas emergentes ENNs + BEA es sinérgica.
MEZCLA DE ENNS
Los efectos in vitro de varias mezclas de ENNs (A, A1, B, B1) en células ováricas de hámster o en células de adenocarcinoma colorrectal epitelial humano (Caco-2) dio lugar a efectos sinérgicos, aditivos o antagónicos dependiendo del modelo celular, la combinación de toxinas y de la dosificación utilizada11.
ENNS VS DON
En otro estudio8, la comparación de la toxicidad individual entre ENNs y DON sugirió que ENN B1 reducía la viabilidad de las IPEC-1 en menor medida que la de DON, mientras que ENN B mostró un nivel de toxicidad cercano al de DON, y ENN A1 fue más tóxico que DON.
Además, la evaluación de la toxicidad de DON y ENNs o de mezclas de DON y BEA sugirió una toxicidad similar o menor de cada mezcla que la toxicidad de DON por sí solo.
ENN B1 + T2
Finalmente, la ENN B1 y la toxina T-2 mostraron un efecto tóxico antagónico in vitro que podría estar relacionado con la capacidad de la ENN B1 de modular a la baja la toxicidad gastrointestinal de la toxina T-232.
CONCLUSIONES
Debido a su susceptibilidad relativamente alta a las toxinas de Fusarium y a los ionóforos, se considera que los cerdos son posiblemente más susceptibles a las ENN y a los efectos de la BEA (EFSA 2014).
Las micotoxinas emergentes pueden detectarse en una variedad de granos y poseen una amplia gama de actividades biológicas. Por ello, es necesario concienciar sobre este tema por el reto que supone el cambio climático en cuanto a la seguridad alimentaria y de los piensos.
Es bastante evidente que las micotoxinas emergentes a menudo pueden formar parte de una mezcla de dos o más micotoxinas que contaminan los ingredientes de los piensos.
Hasta ahora, sus interacciones in vivo con otras micotoxinas no han sido totalmente aclaradas, por lo que también deben tenerse en cuenta como factores que contribuyen a los efectos tóxicos generales de la ingestión de mezclas de micotoxinas en los cerdos. Los efectos de la toxicidad combinada son muy difíciles de predecir, especialmente en los casos de exposición crónica a concentraciones de micotoxinas subtóxicas.
UNOS PROCEDIMIENTOS DE MUESTREO ADECUADOS, MÁS ESTUDIOS PERTINENTES Y NUEVOS MÉTODOS ANALÍTICOS FIABLES PUEDEN AYUDAR A REVELAR LA COMPLEJA TOXICIDAD DE ESTOS COMPUESTOS Y LA POSIBLE INTERACCIÓN ENTRE LAS DIFERENTES MICOTOXINAS PRESENTES EN CADA MATRIZ
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