La metilación del ADN es un proceso esencial para regular algunas funciones biológicas en los mamíferos, como la estabilidad cromosómica, la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X.
Ocurre cuando se agregan grupos metilo a la citosina de las islas CpG.
Esta adición es catalizada por tres familias de enzimas conservadas en mamíferos, ADN metiltransferasa 1 (DNMT1), DNMT3a y DNMT3b, que son esenciales para el desarrollo y las funciones biológicas de los mamíferos.
Mientras que DNMT1 mantiene los patrones de metilación durante la replicación del ADN, DNMT3a y DNMT3b son metiltransferasas de novo.
La proteína DNMT1 se expresa en tejidos somáticos y células en proliferación, y se han detectado varias isoformas.
En el caso de DNMT3a y DNMT3b, se han detectado transcripciones alternativas en humanos y ratones.
Para realizar su función, estas enzimas necesitan un donante de metilo, por lo que están directamente influenciadas por los grupos metilo derivados de la dieta, como la colina / betaína, el metilfolato o la metionina, que son precursores del donante de metilo universal S-adenosilmetionina. (SAM).
Un ejemplo es la regulación del factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF2), que está regulado negativamente por un gen H19, esa regulación, a su vez, depende de la metilación de la región concreta, Igf2DMR2.
Las ratas gestantes con una dieta deficiente en colina presentaron hipermetilación de estas regiones, por lo que se inhibe el H19 y aumenta la expresión de IGF2.
La regulación epigenética de este gen y su relación con la nutrición son bien conocidas desde el invierno del hambre holandés en 1944/1945 en humanos, cuando las mujeres embarazadas expuestas a la hambruna tenían descendientes con menos metilación del ADN en el gen IGF2, y estas pérdidas se mantuvieron altas a 60 años.
En el ganado, diferentes autores señalan la relevancia de la nutrición en las marcas epigenéticas.
Murdoch y col. (2016) publicaron una extensa revisión sobre el efecto de metilación de la calidad y cantidad de nutrientes en diferentes especies de ganado.
El nutriente más importante relacionado con los efectos epigenéticos y, en concreto, con efecto en la metilación del ADN, son los donantes de grupos metilo, como la metionina u otro donante de grupos metilo utilizado como alternativa a la metionina (principalmente, folato y betaína).
Las inyecciones de betaína en los huevos aumentan la metilación del ADN, regulando el metabolismo del colesterol hepático en los pollos.
Además, las cerdas preñadas que fueron alimentadas con dietas suplementadas con betaína presentaron modificaciones de los patrones de metilación en lechones recién nacidos.
En las ovejas, las dietas deficientes en vitamina B12, ácido fólico y metionina provocan hipometilación en la descendencia que se relaciona con el peso al nacer, alteraciones en las respuestas inmunitarias y elevación de la presión arterial.
Se han encontrado loci de rasgos cuantitativos (QTL) en el cerdo para los rasgos más importantes desde el punto de vista económico, como la canal y la calidad de la carne.
Algunos de estos QTL están regulados por metilación u otro mecanismo epigenético y podrían afectar la variación fenotípica en la producción ganadera.
Por tanto, serían necesarios estudios sobre regulación epigenética, y concretamente a través de la metilación del ADN de caracteres de interés para la producción ganadera, principalmente desde el punto de vista de cómo la nutrición de los animales afecta estos cambios de metilación.
Modificaciones de histonas [registrados]
Desde 1964, las modificaciones postraduccionales de las histonas son bien conocidas.
La acetilación, fosforilación y metilación de histonas podrían afectar la estructura de la cromatina e influir en la transcripción y la expresión génica.
Las modificaciones en las familias de histonas centrales de la histona 1 (H1) (histona enlazadora), H2A, H2B, H3 y H4 están relacionadas con diferentes funciones, como la dinámica de la cromatina, la activación transcripcional, la formación de heterocromatina, la estabilización de telómeros o el silenciamiento de genes, entre otras.
Estas funciones podrían regular la expresión génica y desarrollarse como diferentes trastornos genéticos o desarrollo temprano en mamíferos.
La acetilación se produce en los residuos de lisina de las histonas y se regula mediante dos familias de enzimas, las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (SDCA).
Los HAT catalizan la transferencia de un grupo acetilo de la cadena lateral de lisina, mientras que las enzimas HDAC catalizan el proceso inverso.
La fosforilación de histonas tiene lugar en la serina, treonina y tirosina y está regulada por quinasas y fosfatasas.
Finalmente, la metilación de histonas se lleva a cabo en la cadena lateral de lisina y arginina, con metilasas y desmetilasas específicas.
Las modificaciones de histonas están relacionadas con la regulación de múltiples procesos biológicos.
Uno de los procesos más importantes regulados por modificaciones de histonas es el desarrollo temprano de los
mamíferos.
Un ejemplo es la formación del trofectodermo y la masa celular interna que está relacionada con modificaciones en la histona 3, concretamente en los residuos de lisina 4 y 27 (H3K4 y H3K27) en embriones de ratón.
Las modificaciones de histonas son necesarias para mecanismos reguladores más complejos in vivo.
La metilación de histonas está relacionada con la impronta genómica, la expresión del gen HOX y la regulación de la pluripotencia en el desarrollo temprano de los mamíferos.
Algunos estudios indican la relación entre diferentes nutrientes y modificaciones de histonas.
Respecto a eso, uno de los nutrientes más estudiados son las vitaminas.
La disponibilidad de ácido retinoico (RA), un derivado natural de la vitamina A, modifica los patrones de histonas.
El tratamiento con AR aumenta H3K4 y disminuye H3K27, y aumenta la acetilación de H3K9 y H3K14 en humanos.
Una dieta deficiente en vitamina A reduce la actividad de HAT y la acetilación de las histonas H3 y H4 en ratas.
Otra vitamina que afecta las modificaciones de las histonas es la vitamina C, que también está relacionada con la reducción de la dimetilación de H9K9 en las células madre embrionarias de ratón.
Otros compuestos de dietas relacionados con modificaciones de histonas son compuestos orgánicos de azufre, butirato de sodio, genisteína, bioflavonoides o catequinas.
No se realizan estudios relacionados con el efecto de las vitaminas u otros nutrientes en animales de granja, excepto los relacionados con los niveles de proteínas.
Las dietas deficientes en proteínas mejoran la acetilación de H3 en el promotor del gen de la miostatina que produce alteraciones en la expresión génica en los cerdos.
Micro ARN no codificante: miARN como reguladores epigenéticos
En 1993, se descubrió el primer miRNA lin-4 en el nematodo Caenorhabditis elegans, pero su importancia sólo se comprendió después del descubrimiento de un segundo miRNA, let-7.
Los miARN son pequeñas moléculas de ARN no codificantes de aproximadamente 20-24 pares de longitud, por lo que no pueden codificar proteínas.
Por lo general, se conservan filogenéticamente y se ha demostrado que desempeñan un papel crucial en la regulación de la expresión génica y los procesos celulares.
Desde su descubrimiento, se han identificado miles de miARN y su presencia o ausencia regula diferentes funciones en diferentes organismos.
Los miRNA, junto con otros RNA no codificantes menos conocidos, como el RNA que interactúa con piwi (piRNA), el RNA de pequeña interferencia (siRNA) y el RNA nucleolar pequeño (snoRNA), regulan la expresión génica en algún mecanismo, incluida la formación de heterocromatina y inhibición de la traducción.
Al igual que otros reguladores epigenéticos, los miARN también podrían verse afectados por los nutrientes.
Las vitaminas también podrían influir en la expresión de miARN, por lo que la AR regula la expresión de miARN en diferentes tejidos biológicos, como embriones, corazón, músculos o tejido nervioso.
Además, las dietas bajas en proteínas provocan la reducción de miR-136 y miR-500, lo que afecta la expresión del gen de la miostatina en los cerdos.
Otros ARN no codificantes como reguladores epigenéticos
Además, otros ARN no codificantes parecen actuar como reguladores epigenéticos.
Por ejemplo, existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que los ARN interferentes pequeños (ARNip), ARN nucleolares pequeños (ARNsno), ARN circulares (ARNcirc), ARN que interactúan con piwi (ARNpi) o ARN largo no codificante (ARNlnc) tienen un papel fundamental en el panorama epigenético.
Sin embargo, la relación directa entre estos ARN no codificantes y la nutrición aún se desconoce. La Tabla 1 resume diferentes ARN no codificantes y su impacto en la epigenética.
En el siguiente apartado se abordaran los efecto epigenético de las dietas en cerdos…
La metilación del ADN es un proceso esencial para regular algunas funciones biológicas en los mamíferos, como la estabilidad cromosómica, la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X.
Un ejemplo es la regulación del factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF2), que está regulado negativamente por un gen H19, esa regulación, a su vez, depende de la metilación de la región concreta, Igf2DMR2.
Desde 1964, las modificaciones postraduccionales de las histonas son bien conocidas.
