Desde que comenzaron a utilizarse los antibióticos allá por los años 30, hasta el día de hoy, se ha modificado notablemente la forma y filosofía de su empleo. Tras una primera fase de enorme esperanza, se abría un nuevo frente para el control e incluso erradicación de las enfermedades infecciosas. Alertados por las resistencias que iban emergiendo, llegó una segunda fase de “euforia” por la explosión en el descubrimiento y comercialización de nuevos y muy eficaces antibióticos, aparentemente capaces de enmendarlas.
De hecho, en 1969 el “US Surgeon General” declaró en el Congreso Americano que “era el momento de cerrar el libro de las enfermedades infecciosas” (All experts agree that by the year 2000, viral and bacterial diseases will be eliminated”. Time February 1966).
Desde hace unos años esa euforia se ha topado con la cruda realidad: un “vacío” en el descubrimiento de nuevos antibióticos desde 1990 y el crecimiento exponencial de resistencias.
¿CÓMO HA SIDO POSIBLE SALTAR DE TENER LA SOLUCIÓN A AMPLIFICAR EL PROBLEMA?
Son muchas las causas que nos han conducido hasta aquí, como el hecho de no haber sabido asimilar y concienciarnos de una serie de evidencias observadas en las primeras etapas:
La actividad de la penicilina a concentraciones subinhibitorias(Gardner, 1940).
El efecto post-antibiótico (EPA) de la penicilina sobre el Staphylococcus aureus(Eagle y Musselman,1949).
La importante contribución del hospedador en la respuesta terapéutica antimicrobiana.
Por supuesto, el primer aviso sobre el problema de las resistencias fue expuesto por Fleming (1945) que señaló que “con el tiempo puede darse el caso de que la penicilina pueda comprarse en cualquier tienda. Entonces existirá el peligro de que gente ignorante se subdosifique a sí mismo y exponga a los microbios a dosis no letales del fármaco, volviéndoles resistentes…”.
El problema de las resistencias no es exclusivo de los antiinfecciosos, ya que otros fármacos como los antiparasitarios, los antitumorales y los antivíricos, también pueden presentarlas.
EL RETO DE LAS RESISTENCIASANTIMICROBIANAS
La resistencia bacteriana a los antimicrobianos es un proceso natural e inevitable, pero la presión selectiva ejercida por causas iatrogénicas relacionadas con el régimen terapéutico favorece su amplificación y su potencial transmisión a otras especies, incluida la humana, lo que supone un riesgo real para la salud pública.
El uso individual inadecuado de los antimicrobianos, a pesar de los avisos y recomendaciones de organizaciones internacionales -OIE, OMS, EMA, FAO, etc.-, nos lleva hacia una grave crisis sanitaria a nivel mundial que debe abordarse desde el concepto «ONE HEALTH».
En este sentido, la Unión Europea, a través delReglamento 2019/6 del Parlamento Europeo y del Consejo, pone de manifiesto una serie de evidencias:
La complejidad del problema, su dimensión transfronteriza y la elevada carga económica. Su impacto va más allá de sus graves consecuencias para la salud humana y la sanidad animal y se ha convertido en un problema de salud pública mundial.
La necesidad de reforzar la utilización prudente de los antimicrobianos, evitando su uso profiláctico y metafiláctico rutinario, e implementar acciones destinadas a limitar su uso en los animales para poder prevenir o tratar infecciones humanas potencialmente mortales.
La importancia de fomentar e incentivar el desarrollo de nuevos antimicrobianos, implementando prácticas ganaderas que incluyan una buena higiene, alimentación, manejo y bioseguridad.
Es necesario promover la práctica de una antibioterapia óptima, tal y como lo define el Center for Disease Control and Prevention (CDC):
“Aquella práctica que maximiza el impacto terapéutico a la vez que minimiza la toxicidad y el desarrollo de resistencias. El uso inadecuado de antibióticos tiene consecuencias importantes: aumenta el coste, la toxicidad y las resistencias microbianas”.
Por su parte, la OMS advierte de que «si no se toman medidas urgentes, el mundo está abocado a una era post-antibióticos en la que muchas infecciones comunes y lesiones menores volverán a ser potencialmente mortales».
LA APARICIÓN DE RESISTENCIAS EN BACTERIAS PATÓGENAS SE VE POTENCIADA POR UN USO INCORRECTO, INNECESARIO Y DESPROPORCIONADO DE LOS ANTIMICROBIANOS DISPONIBLES
UN FRENTE COMÚN EN LA LUCHA CONTRA
Para evitar el incremento de resistencias, se han publicado numerosas recomendaciones y se han llevado a cabo importantes iniciativas.
El Sistema Mundial de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos (GLASS; Global Antimicrobial Resistance Surveillance System) fue lanzado por la OMS en 2015 ante la necesidad de disponer de una estrategia normalizada de recopilación, análisis e intercambio de datos sobre la resistencia a los antimicrobianos.
La OMS cuenta con una lista de patógenos prioritarios resistentes a los antibióticos y establece una serie de antibióticos de importancia crítica para los seres humanos.
La OIE propuso identificar los antimicrobianos de importancia crítica para la Medicina Veterinaria.
La EMA diferencia una serie de categorías para el uso de antimicrobianos en Medicina Veterinaria, pudiendo ser necesario restringir o prohibir su utilización.
A nivel europeo, el Informe JIACRA, parte del sistema de vigilancia de consumo de antibióticos veterinarios, está basado en el sistema de análisis de consumo del ESVAC (European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption) y está bajo la coordinación de la EMA.
El Informe JIACRA pone de manifiesto la correlación que existe entre el uso de antimicrobianos en los animales y el desarrollo de resistencias, tanto en animales como en personas (Figura 1).
Una disminución en el consumo de antimicrobianos tendrá una importante repercusión en[registrados] la reducción de resistencias en el mismo conjunto poblacional, animales o personas. Además, la limitación del uso de antibióticos en Medicina Veterinaria tendrá efectos beneficiosos sobre las resistencias en bacterias aisladas de personas.
En España, el PRAN (Plan Nacional Resistencia Antibióticos) desarrolló un plan estratégico y de acción para reducir el riesgo y diseminación de resistencias a los antibióticos, con especial atención a aquellos de importancia crítica en medicina humana. Propone seis líneas estratégicas bajo el concepto ONE HEALTH:
Los puntos más relevantes del plan estratégico del PRAN son:
La recogida de datos de ventas y consumo de antimicrobianos en veterinaria.
Una base nacional de prescripción de antibióticos veterinarios -PRESCRIVET- (en este sentido fue esencial el Real Decreto 191/2018).
Los programas REDUCE (programas para la reducción voluntaria del consumo de determinados antibióticos en diferentes especies). Concretamente, el programa REDUCE COLISTINA para porcino ha sido pionero y ha tenido un gran éxito por la fuerte implicación del sector.
La campaña de concienciación de uso prudente «Ni menos, ni más. ¡Tú decides!» incluye un póster específico para el sector porcino y un listado de cuestiones fundamentales a considerar a la hora de prescribir y/o administrar antibióticos.
El éxito de la antibioterapia es multifactorial. El uso prudente y racional de los antimicrobianos implica, además de la reducción de su utilización, usarlos de la forma más eficaz posible.
Se han desarrollado diferentes índices de eficacia (índices farmacocinéticos-farmacodinámicos -PK/PD-) que se basan en el conocimiento preciso de la farmacocinética del antimicrobiano, su farmacodinamia y la relación entre ellas, así como las características ecológicas de la bacteria sensible al mismo.
Esto permite optimizar el régimen posológico de los antibióticos para prevenir la amplificación de las resistencias y prolongar su vida útil, con los mejores resultados clínicos y los mínimos efectos adversos.
EL ÉXITO DE LA ANTIBIOTERAPIA ES MULTIFACTORIAL, SIENDO IMPORTANTE TENER EN CUENTA LAS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS DEL ANTIMICROBIANO Y LAS CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS DE LA BACTERIA
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
Para conseguir estos índices de eficacia, la farmacocinética (PK) aporta datos sobre la evolución temporal de las concentraciones del antimicrobiano en el organismo mediante una serie de parámetros:
Concentraciones máximas y mínimas (Cmax y Cmin)
Volumen de distribución (Vd)
Semivida de eliminación (t1/2λ)
Aclaramiento (Cl)
Área bajo la curva (AUC)
PARÁMETROS FARMACODINÁMICOS
La farmacodinamia (PD) aporta información sobre cómo y dónde actúa el antimicrobiano, es decir, permite determinar sus acciones y efectos.
En el caso de los antimicrobianos, los principales parámetros empleados son la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) y la Concentración Bactericida Mínima (CBM), que nos indican la sensibilidad del microorganismo a un antibiótico determinado.
FACTORES DETERMINANTES DE LA EFICACIA DE LOS ANTIMICROBIANOS
Se debe tener en cuenta que las concentraciones de los antimicrobianos en plasma y tejidos fluctúan en función del tiempo y la carga bacteriana en el hospedador no es constante. Esto implica un escenario in vivo dinámico, distinto a lo que acontece in vitro.
El éxito terapéutico de un antimicrobiano depende de su concentración en el punto de acción, así como del tiempo de contacto con el microorganismo. Es decir, la eficacia del antimicrobiano dependerá del tiempo de exposición de las bacterias a las diferentes concentraciones (suprainhibitorias >CIM, o subinhibitorias <CIM) y, por ende, el intervalo entre exposiciones (intervalo entre dosis). También debemos considerar factores como el efecto post-antibiótico o el mecanismo de acción del fármaco.
BACTERICIDAS CON ACTIVIDAD CONCENTRACIÓN DEPENDIENTE
Los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas y el metronidazol son antibióticos bactericidas con actividad concentración dependiente, lo que significa que su actividad antibacteriana (velocidad con la que disminuye el número de bacterias viables) se incrementa en función de la concentración alcanzada en el sitio de acción. Estos antibióticos:
Consiguen una rápida reducción de la carga bacteriana.
Tienen un efecto post-antibiótico prolongado.
Tienen unos esquemas terapéuticos que requieren utilizar dosis que permitan alcanzar un pico de concentraciones plasmáticas elevados e intervalos de dosificación amplios (una dosis diaria e incluso cada 48-72 h).
Los parámetros PK/PD relacionados con su eficacia son Cmax/CIM y/o el AUC/CIM(Figura 2 y Tabla 1).
BACTERICIDAS CON ACTIVIDAD TIEMPO DEPENDIENTE
Los betalactámicos son, en general, bactericidas con actividad tiempo dependiente, es decir, su actividad está relacionada con el tiempo de exposición de las bacterias al antibiótico.
La velocidad con la que logran reducir la población bacteriana es lenta.
Su efecto post-antibiótico es muy reducido.
Su esquema terapéutico requiere dosis que permitan mantener las concentraciones plasmáticas o tisulares por encima de las CIM, precisando de intervalos de dosificación más cortos (cada 8-12 h), en función de su semivida de eliminación (t1/2λ) (a menor semivida, menor intervalo de dosificación).
El parámetro PK/PD relacionado con su eficacia es T>CIM (el tiempo durante el cual las concentraciones permanecen por encima de la CIM; (Figura 2 y Tabla 1).
ANTIBIÓTICOS BACTERIOSTÁTICOS
Los fármacos bacteriostáticos (fenicoles, macrólidos, tetraciclinas, lincosamidas, etc.) han sido considerados clásicamente de actividad tiempo dependiente.
Sin embargo, este enfoque se ha ido modificando, ya que muchos de ellos presentan un efecto post-antibiótico marcado y su actividad depende más de la magnitud de su AUC que del tiempo que están por encima de la CIM (T>CIM).
MODELOSPARA MEJORAR LOS ÍNDICES PK/PD
Para minimizar las limitaciones que conllevan los estudios de PK/PD (número de animales utilizados, variabilidad inter e intraindividual, grupos etarios, variaciones fisiopatológicas, etc.), se están utilizando diferentes modelos o técnicas que ayudan a solventar estos problemas.
SIMULACIÓN DEMONTECARLO
Uno de estos modelos es la simulación de Montecarlo que permite “agrandar” el tamaño de una muestra, permitiendo “conocer” todos los resultados posibles de las decisiones que tomamos y evaluar el impacto del riesgo, lo que nos permite tomar mejores decisiones en condiciones de incertidumbre.
SENSIBILIDAD DEL MICROORGANISMO CONOCIDO
Con la simulación de Montecarlo se puede calcular la probabilidad de conseguir un determinado índice de eficacia (AUC/CIM, o T>CIM) a partir de un régimen terapéutico. Este valor de probabilidad se conoce como probabilidad de alcanzar el objetivo (Probability of Target Attainment, PTA).
Los valores de PTA > 90% se consideran indicativos de eficacia.
El punto de corte PK/PD (breakpoints) es el valor de CIM que permite alcanzar un valor de PTA>90%, con un determinado régimen de dosificación. De este modo, se pueden considerar tratamientos con elevada probabilidad de éxito.
SENSIBILIDAD DEL MICROORGANISMO DESCONOCIDO
Para el tratamiento empírico, cuando no se conoce la sensibilidad del microorganismo responsable de la infección, la simulación de Montecarlo también permite calcular la fracción de respuesta acumulada (Cumulative Fraction of Response, CFR) a partir de la distribución de valores de CIM de un determinado agente etiológico. Este parámetro (CFR) también se asocia con la probabilidad de éxito del tratamiento antimicrobiano.
PROGRAMAS TIPONONMEM Otro modelo que permite optimizar los cálculos de PK/PD consiste en el uso de programas tipo NONMEM (Nonlinear Mixed-Effects Modelling), que presenta un enfoque alternativo para realizar análisis farmacocinéticos.
Como herramienta al servicio clínico, facilita la optimización del régimen de dosificación de un fármaco en aquellos casos en los que se observe una reducción de la eficacia antimicrobiana (p.ej. en infecciones multirresistentes, en pacientes críticos o en pacientes con condiciones fisiológicas/ patológicas especiales).
LA PRINCIPAL VENTAJA DE ESTE TIPO DE ANÁLISIS ES QUE INCLUYE UNA ESTIMACIÓN PRECISA DE LA VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL, GRACIAS A LA APLICACIÓN DE MODELOS ESTOCÁSTICOS QUE DETERMINAN DICHA VARIABILIDAD Y EL EFECTO DE DIFERENTES COVARIABLES (EDAD, RAZA, ESTADO FISIOLÓGICO O PATOLÓGICO, CONDICIONES DE EXPLOTACIÓN, ETC.) SOBRE LA VARIABILIDAD DEL PARÁMETRO DE POBLACIÓN.
LA SIMULACIÓN DE MONTECARLO PERMITE AGRANDAR EL TAMAÑO MUESTRAL, MIENTRAS QUE LOS PROGRAMAS TIPO NONMEM PERMITEN UNA ESTIMACIÓN PRECISA DE LA VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL
Estos modelos permiten realizar simulaciones de diferentes escenarios, por ejemplo, con diferentes regímenes de dosis en diferentes subpoblaciones de individuos con diferentes valores de covariables. Este planteamiento permite utilizar “in silico” una gran cantidad de individuos, lo que sería muy difícil de llevar a cabo mediante estudios experimentales (por coste, trabajo y problemas éticos por la inclusión de un gran número de individuos).
Combinado con los valores de farmacodinamia, se pueden obtener valoraciones de los índices de eficacia más ajustados a diferentes subpoblaciones, algo que de otro modo sería muy difícil de conseguir.
PREVENCIÓN DE RESISTENCIAS
VENTANAS DE SELECCIÓN DE MUTANTES
Recientemente, se ha incorporado un nuevo concepto para prevenir la emergencia de resistencias. Es sabido que las concentraciones por debajo de las CIM (subCIM) no seleccionan cepas mutantes, pero sí inducen su aparición. Igualmente, cuando las concentraciones plasmáticas están por encima de esas CIM o de las CBM, se controla la población sensible, pero no las cepas más resistentes y éstas, al no contar con competencia, amplían su población.
Para evitar este fenómeno, se debe elevar la concentración plasmática/ tisular del antimicrobiano hasta que la subpoblación resistente se vea afectada por esas concentraciones.
Es lo que se denomina Concentración Preventiva de Mutantes (CPM) y se define como “la concentración que restringe la amplificación de mutantes resistentes de primer paso dentro de una población sensible” porque, por encima de esta concentración, solo se espera que se produzca el crecimiento bacteriano si se dan dos o más mutaciones concomitantes.
Como se ha mencionado anteriormente, algunos estudios indican que el índice AUC/CPM puede ser útil para prevenir la aparición de subpoblaciones resistentes. El problema radica en lo que sucede entre las CIM y las CPM.
Ese intervalo de concentraciones a lo largo del tiempo es lo que se denomina ventana de selección de mutantes (VSM)(Figura 3) y es el momento en el que existe mayor probabilidad de incremento del número de cepas resistentes. Por tanto, conviene que este intervalo sea lo más estrecho posible (valores de CIM y CPM más próximos) y con la mínima duración.
Para minimizar el intervalo y la permanencia en la VSM, se requieren regímenes de dosis que permitan alcanzar pronto las CPM y que se mantengan un tiempo determinado, permitiendo así erradicar las subpoblaciones con menor sensibilidad.
Por ejemplo, para fluoroquinolonas el tiempo sobre la CPM debe ser del 80% del intervalo de dosis, es decir < 20% dentro de la VSM.
Estas concentraciones pueden conllevar un cierto grado de toxicidad, según el antimicrobiano. Por ello, a veces, en casos específicos, puede ser necesaria la instauración metafiláctica del tratamiento, a fin de partir de una menor carga microbiana y de reducir la posible presencia de cepas mutantes resistentes, así como la combinación de varios antimicrobianos que permitan reducir la VSM.
ES IMPORTANTE RECORDAR QUE EL USO METAFILÁCTICO DE LOS ANTIMICROBIANOS SE DEBE LIMITAR A SITUACIONES MUY CONCRETAS, DEBIENDO ESTAR BASADO EN UNA VALORACIÓN DE RIESGO DEL GRUPO Y ESTUDIOS ESPECÍFICOS DEL AGENTE CAUSAL Y SU SUSCEPTIBILIDAD AL ANTIMICROBIANO
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