Colibacilosis y desmedicalización en la producción porcina: ¿Es la fagoterapia una nueva alternativa de control?

Hacer frente a los patógenos que, por las resistencias adquiridas, no puedan ser eliminados con los antibióticos destinados para uso veterinario.

¿QUÉ SON LOS BACTERIÓFAGOS?

Los bacteriófagos, comúnmente conocidos como, fagos, son virus que infectan bacterias, replicándose en su interior hasta alcanzar un número suficiente que provocará su lisis y la liberación de las nuevas partículas virales (Figura 1).

FIGURA 1  Ciclo replicativo de los bacteriófagos.

LOS FAGOS SON UBICUOS Y REPRESENTAN LA ENTIDAD BIOLÓGICA MÁS ABUNDANTE DEL PLANETA CON ALREDEDOR DE 10³¹ PARTÍCULAS VÍRICAS

A pesar del interés creciente que han adquirido los fagos en los últimos tiempos, estos fueron descubiertos a principios del siglo XX por Félix d’Hérelle y Frederick Twort.

• Al observar la capacidad lítica de los fagos, d’Hérelle propuso su uso como tratamiento de infecciones bacterianas. Sin embargo, el posterior descubrimiento de la penicilina y el auge de los antibióticos, con mayor espectro y eficacia que los fagos, detuvo su uso como antimicrobianos en los países occidentales

COLIBACILOSIS PORCINA

Una de las principales causas de bajas y pérdidas económicas en el sector porcino son los procesos digestivos y la colibacilosis (diarrea asociada a Escherichia coli) aparece en todas las fases de producción porcina, desde lechones en lactación hasta semanas después del destete, siendo menos frecuente en animales de cebo.

E. coli se encuentra de forma habitual en el tracto digestivo formando parte de la microbiota intestinal de animales sanos. Sin embargo, existen cepas patógenas caracterizadas por la presencia de factores de virulencia que incluyen proteínas de adhesión y toxinas.

En función de los factores de virulencia que presente la cepa, se pueden diferenciar tres patotipos de E. coli responsables de los cuadros diarreicos de colibacilosis:

Hasta ahora uno de los principales medios para el control de la colibacilosis porcina era el óxido de zinc. Sin embargo, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) prohibió la comercialización de productos veterinarios basados en este compuesto a partir de 2022. Así, tras la desaparición del óxido de zinc del mercado, las principales vías de control de la colibacilosis son:

1. El mantenimiento de la bioseguridad.

2. La administración de antibióticos.

Ya se han reportado resistencias a algunos de los antibióticos más frecuentes, además de que muchos de ellos, como la colistina (categoría B), son de uso prioritario en humanos.

ACTUALMENTE, LOS PRINCIPALES ANTIBIÓTICOS DE ELECCIÓN SON LOS DE LA CATEGORÍA D Y CON POCAS RESISTENCIAS REGISTRADAS, COMO TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL

FUNDAMENTOS DE LA FAGOTERAPIA FRENTE A LA COLIBACILOSIS

Para el tratamiento con fagos, en primer lugar, hay que aislar las cepas patógenas que están causando el problema en la granja.

A partir de diferentes muestras, preferiblemente de las granjas de cerdos en las que haya presencia de E. coli (heces, contenido intestinal, purines…), se aíslan fagos específicos frente a esas cepas.

Tras caracterizar los fagos obtenidos, se seleccionan aquellos que han demostrado unas propiedades más adecuadas:

Mayor actividad lítica en las cepas problema.

Mejor estabilidad a diferentes pH y temperatura.

Ausencia de genes de resistencia u otros factores que comprometan la seguridad.

CON LOS FAGOS SELECCIONADOS SE LLEVAN A CABO PRUEBAS DE SEGURIDAD Y EFICACIA

Por último, con los resultados de estas pruebas se registra el producto de fagos para su administración en las granjas (Figura 2).

FIGURA 2  Flujo de trabajo para la obtención de fagos y el desarrollo de cócteles frente a cepas causantes de colibacilosis.

VENTAJAS DE LOS FAGOS EN EL MANEJO DE LA COLIBACILOSIS

Los bacteriófagos, y en particular los colifagos, se perfilan como una herramienta prometedora en el control de la colibacilosis gracias a una serie de ventajas clave que los diferencian de otras estrategias antimicrobianas:

La ubicuidad y el alto número de partículas víricas presentes en cualquier ambiente facilitan el descubrimiento de nuevos colifagos a partir de diferentes muestras ambientales y biológicas.

La alta especificidad de los colifagos disminuye los efectos adversos y no compromete la microbiota del aparato digestivo.

La capacidad de autorreplicación permite que, mientras el patógeno que actúa hospedador está presente, el fago se multiplique en el lugar de infección, aumentando el número de partículas virales y, con él, su eficacia.

UNA VEZ QUE LA BACTERIA SEA ELIMINADA, EL FAGO NO PODRÁ CONTINUAR CON LOS CICLOS DE REPLICACIÓN, DISMINUYENDO LA CARGA VIRAL DRÁSTICAMENTE

La velocidad de aparición de resistencias a los fagos es 10 veces menor que la de resistencia a antibióticos. Además, la naturaleza biológica de los fagos permite su optimización mediante técnicas de evolución dirigida para eliminar las cepas resistentes.

FACTORES DETERMINANTES DEL ÉXITO DE LA FAGOTERAPIA

El éxito de la fagoterapia depende de:

La elección de la ruta de administración adecuada y solución de los problemas asociados a ella: puesto que la colibacilosis es un proceso digestivo la administración por vía oral se postula como la más adecuada.

• El principal obstáculo en esta vía es la acidez gástrica, ya que el pH del estómago puede inactivar algunos fagos. Por ello, para proteger los fagos hasta su llegada al intestino se puede recurrir a técnicas de microencapsulación.

Formulación adecuada del cóctel de fagos: con el objetivo de disminuir la aparición de resistencias al fago, lo ideal es desarrollar cócteles de fagos en lugar de administrar fagos únicos.

• Es importante elegir la combinación adecuada de fagos para evitar resistencias, mejorar la eficacia y aumentar el espectro de acción

Interacción de los colifagos con el organismo: tras su administración, el sistema inmunitario del animal puede activarse, generando anticuerpos que neutralicen los fagos.

• Es importante llevar a cabo pruebas experimentales que confirmen la seguridad y eficacia del cóctel de fagos que se va a utilizar.

PERSPECTIVAS DE FUTURO DE LA FAGOTERAPIA FRENTE A LA COLIBACILOSIS

Por lo general, el espectro de acción de los fagos de E. coli es muy limitado, siendo no solo específico de especie, sino incluso de cepa, lo que dificulta el desarrollo de productos comerciales generales frente a colibacilosis.

Con gran probabilidad, las fórmulas fijas de fagos frente a E. coli tendrán una eficacia limitada frente a muchas de las cepas patógenas, o bien contarán con un gran número de fagos que conlleva un aumento del precio de producción y coste.

La publicación en 2024 de la guía de productos médicos veterinarios diseñados para fagoterapia ha abierto un nuevo horizonte.

• Este documento complementa el Reglamento (UE) 2019/6 y el Reglamento Delegado (UE) 2021/805 por el que se modifica el Anexo II del Reglamento (UE) 2019/6. Todos estos documentos ofrecen un marco regulatorio que otorga cierta flexibilidad a los productos basados en bacteriófagos.

Dada la naturaleza adaptable de la interacción fago-bacteria, la guía prevé la necesidad de que un producto basado en fagos pueda ser modificado para hacer frente a nuevas cepas y la aparición de potenciales resistencias.

LA POSIBILIDAD DE REGISTRAR FÓRMULAS MODIFICABLES FACILITARÍA LA COMERCIALIZACIÓN DE PRODUCTOS ADAPTABLES A LA SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LA GRANJA

Con este objetivo, se está impulsando el desarrollo de herramientas basadas en bacteriófagos mediante la financiación de diferentes proyectos.

• Por ejemplo, Biotegania, un proyecto financiado por el CDTI y la Agencia Estatal de Investigación del MICIU Gobierno de España en el marco de la iniciativa TransMisiones, buscan dar solución al problema de los antibióticos mediante el desarrollo de un cóctel de fagos para el tratamiento de enfermedades de importancia en veterinaria, entre ellas la colibacilosis postdestete en porcino.

CONCLUSIÓN

La colibacilosis es uno de los problemas que mayor agravio económico genera en el sector porcino y las herramientas que poseíamos para hacerle frente han visto como su uso se debe reducir drásticamente.

ENTRE LAS DISTINTAS ALTERNATIVAS AL USO DE ANTIBIÓTICOS DESTACA LA FAGOTERAPIA