En la segunda parte de este artículo se abordan las clases de antibióticos que basan su mecanismo de acción en la inhibición de la síntesis proteica (Figura 1) dependiente de la subunidad ribosomal 50S (macrólidos, lincosamidas, estreptograminas, anfenicoles y pleuromutilinas), centrándonos en las más relevantes en el tratamiento de las enfermedades infecciosas que afectan al ganado porcino.
ANTIBIÓTICOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEINAS QUE EJERCEN SU ACCIÓN SOBRELA SUBUNIDAD 50S
MACRÓLIDOS
En el grupo de los macrólidos se incluyen numerosos compuestos:
De origen natural (1ª generación): son casi todos producidos por diversas especies de Streptomyces.
Derivados semisintéticos (2ª generación): con mejores propiedades farmacocinéticas.
Cetólidos (3ª generación): con mejores propiedades frente a cepas resistentes a otros macrólidos, pero que no se han aprobado para el uso en animales.
Etimológicamente, su denominación proviene de “macro” = grande y “olido” = lactona, ya que contienen un anillo lactónico de 12, 14, 15 o 16 átomos de carbono, unidos por un enlace glucosídico a dos o tres residuos de azúcares neutros o básicos, normalmente hexosas.
Los macrólidos forman, junto con las lincosamidas y las estreptograminas, el grupo MLS (de sus siglas en inglés, Macrolides – Lincosamides – Streptogramins), ya que comparten características comunes (mecanismos de acción, espectro de actividad y propiedades farmacológicas) a pesar de las diferencias químicas que hay entre ellos.
EN VETERINARIA, LOS MÁS UTILIZADOS SON LOS DE 14 C (ERITROMICINA) Y LOS DE 16 C (TILOSINA, TILMICOSINA Y TILVALOSINA, DE USO EXCLUSIVO EN ANIMALES)
ESPECTRO DE ACCIÓN
Los macrólidos se caracterizan por tener un amplio espectro frente a bacterias Gram+ y anaerobias, particularmente como bacteriostáticos. También presentan actividad frente a algunos patógenos Gram-.
En general, son antibióticos bacteriostáticos, pero pueden ser bactericidas para algunos patógenos según las dosis.
MECANISMO DE ACCIÓN
Su mecanismo de acción se basa en la estimulación de la disociación de la peptidiltransferasa del ribosoma durante el proceso de translocación, impidiendo la translocación del tRNA.
El sitio de unión de los macrólidos es similar al de cloranfenicol y lincosamidas por lo que interfieren en su acción.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Los macrólidos se caracterizan por tener una buena absorción por vía GI y parenteral, aunque la vía IM causa dolor en el punto de inyección por lo que es preferible la vía IV.
Tienen buena liposolubilidad y se distribuyen bien a pesar de su alto peso molecular, excepto en LCR y cerebro. Su eliminación es, fundamentalmente, por vía biliar por lo que se recomienda vigilar la función hepática.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Las resistencias a los macrólidos son frecuentes y suele deberse a [registrados]una mutación cromosómica que impide su unión al ribosoma bacteriano o a la metilación postranscripcional del ARN, por la producción de metilasas bacterianas mediada por plásmidos. También puede darse por una resistencia adquirida por enzimas que inactivan al macrólido o por sistemas de eflujo (bombas de eflujo o transportadores de membrana).
LAS RESISTENCIAS CRUZADAS SON COMUNES ENTRE MIEMBROS DEL GRUPO MLS
EFECTOS ADVERSOS
Las interacciones son más destacables en la eritromicina que en otros macrólidos más modernos y se deben a su inhibición del metabolismo hepático por citocromo P-450 y a la inhibición de la glicoproteína-P o complejo MDR (MultiDrug Resistance).
PRINCIPALES MACRÓLIDOS DE USO EN PORCINO
Macrólidos de 14 C
El macrólido de 14 C de uso en porcino es la eritromicina.
ERITROMICINA (CATEGORÍA C; EMA, AEMPS)
La eritromicina fue descubierta en 1952 a partir de una cepa de Streptomyces erythreus, habiéndose obtenido posteriormente algunos derivados semisintéticos.
Solo está disponible en forma de solución inyectable para su administración por vía IM. No se debe administrar por otras vías. Existen 2 formulaciones comercializadas.
Es bacteriostática, pero puede comportarse como bactericida a altas dosis frente a determinados patógenos.
Es activa frente a bacterias Gram+ (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.) y bacterias Gram- (Haemophilus spp., Bordetella spp., Pasteurella multocida, Dichelobacter nodosus, Fusobacterium necrophorum), así como a otras como Mycoplasma spp., Leptospira spp.
En cambio, son resistentes a la eritromicina Klebsiella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Aerobacter spp., Pseudomonas spp. y E. coli.
LA ERITROMICINA ESTÁ INDICADA PARA EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFECCIOSOS RESPIRATORIOS, MAMITIS Y METRITIS, PERO NO SE DEBE ADMINISTRAR JUNTO CON OTROS ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚEN SOBRE LA SUBUNIDAD 50S (GRUPO MLS, ANFENICOLES)
Por su naturaleza irritante, la eritromicina puede provocar inflamación y dolor en el punto de inyección que desaparece en unos días. Por otro lado, no ha quedado demostrada la seguridad del medicamento veterinario durante la gestación o la lactancia en las especies de destino, siendo el tiempo de espera en carne de 10 días.
Macrólidos de 15 C
Los macrólidos de 15 C o azálidos de uso en porcino son la tulatromicina y la gamitromicina.
TULATROMICINA (CATEGORÍA C)
La tulatromicina es un azálido, macrólido semisintético de larga duración de acción, ya que posee una semivida de eliminación larga, en parte, por poseer tres grupos amino en su estructura. Se presenta en solución inyectable para su administración por vía IM, existiendo 28 formulaciones comercializadas.
Este antibiótico está indicado en el tratamiento del Complejo Respiratorio Porcino (CRP).
Si bien, no se han descrito interacciones, en el punto de inyección se observan frecuentemente reacciones patomorfológicas reversibles (congestión, edema, fibrosis y hemorragia) durante aproximadamente 30 días. Su tiempo de espera en carne es de 13 días.
GAMITROMICINA (CATEGORÍA C)
La gamitromicina es un azálido, macrólido semisintético con un único nitrógeno alquilo en la posición 7a del anillo lactónico de 15 átomos de C.
Esta propiedad química especial facilita su rápida absorción a pH fisiológico y una larga duración de acción en los tejidos de interés, el pulmón y la piel.
La gamitromicina se presenta en solución inyectable para su administración por vía IM, existiendo solo una especialidad farmacéutica autorizada en España.
Este antibiótico está indicado en el tratamiento del Complejo Respiratorio Porcino (CRP).
Presenta un amplio margen de seguridad
Macrólidos de 16 C
Los macrólidos tilosina, tilmicosina y tilvalosina se usan ampliamente para el tratamiento de enfermedades que son comunes en los animales destinados a la producción de alimentos, como infecciones gastrointestinales y respiratorias. Otros representantes de este grupo son la tildipirosina y la espiramicina.
TILOSINA (CATEGORÍA C)
La tilosina es un macrólido natural, estructuralmente similar a la eritromicina, producida por Streptomyces fradiae, que presenta una baja solubilidad en agua.
Se comercializa en varias formas farmacéuticas para su administración oral (premezcla medicamentosa o granulado para mezclar con el alimento o como polvo o granulado para administrar con el agua bebida o leche) o parenteral (IM, IV), existiendo 27 formulaciones comercializadas.
Tiene una actividad principalmente bacteriostática frente a cocos Gram+ (Staphylococcus, Streptococcus), bacilos Gram+ (como Erysipelothrix), algunos bacilos Gram- y Mycoplasma.
Los productos inyectables que contienen tilosina están indicados para el tratamiento y la prevención de la neumonía enzoótica porcina y de las infecciones respiratorias causadas por Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida y Haemophilus parasuis.
Los datos de eficacia no apoyan su uso frente a la disentería porcina causada por Brachyspira hyodysenteriae por la alta tasa de resistencia observada in vitro.
Los tiempos de espera en carne son (según especialidades):
Vía oral en pienso: 0- 5 días
Vía oral en agua de bebida/leche: 0-21 días
Vía parenteral: 13-21 días
TILMICOSINA (CATEGORÍA C)
La tilmicosina es un macrólido semisintético obtenido en 1989 a partir de tilosina y de uso exclusivamente veterinario.
Se comercializa en varias formas farmacéuticas para su administración solo por vía oral (premezcla medicamentosa o granulado o como concentrado o solución oral para mezclar con el agua bebida o leche), existiendo 9 formulaciones comercializadas, ninguna de ellas en formato inyectable.
Actúa principalmente frente a bacterias Gram+, aunque también afecta a ciertas bacterias Gram- y micoplasmas, concretamente, Mycoplasma hyopneumoniae, Pasteurella multocida y Actinobacillus pleuropneumoniae.
En cerdos, está autorizada por procedimiento centralizado de la EMA para administración oral y está indicada en cerdos para el tratamiento de la enteropatía proliferativa porcina causada por Lawsonia intracellularis, el tratamiento y metafilaxis de la disentería porcina causada por Brachyspira hyodysenteriae y de la neumonía enzoótica porcina asociada a Mycoplasma hyopneumoniae.
Los tiempos de espera en carne están entre 14 días (concentrado o solución oral para mezclar con el agua bebida o leche) y 21 días (premezcla medicamentosa o granulado). Sus residuos se consideran seguros para el medio ambiente.
TILVALOSINA (CATEGORÍA C)
La tilvalosina es un macrólido semisintético que se encuentra disponible en varias formas (premezcla medicamentosa, polvo oral o en granulado para administrar en el agua bebida) para su administración por vía oral, existiendo 3 formulaciones comercializadas.
Se caracteriza por su mayor potencia frente a Mycoplasma que otros macrólidos.
Está indicada para el tratamiento y la metafilaxis de la neumonía enzoóticaporcina causada por Mycoplasma hyopneumoniae, el tratamiento de la enteropatía proliferativa porcina (ileítis) causada por Lawsonia intracellularis y el tratamiento y la metafilaxis de la disentería porcina causada por Brachyspira hyodysenteriae.
El tiempo de espera en carne es de 2 días.
LAS PRINCIPALES INDICACIONES DE LA TILOSINA, TILMICOSINA Y TILVALOSINA EN CERDOS SON NEUMONÍA, ENTERITIS Y ARTRITIS
TILDIPIROSINA (CATEGORÍA C)
La tildipirosina es un macrólido semisintético que puede usarse en todas las etapas de crecimiento y es usado mayoritariamente en lechones.
Se presenta en solución inyectable para su administración por vía IM (debe tenerse especial cuidado en evitar la autoinyección, ya que los estudios toxicológicos muestran efectos cardiovasculares), existiendo solo 1 especialidad farmacéutica autorizada.
Está indicada en el tratamiento del Complejo Respiratorio Porcino.
Dada su larga semivida de eliminación, se administra una dosis única y se valora su efecto a las 48 horas tras la inyección. Si los síntomas persisten o aumentan, o si tiene lugar una recaída, el tratamiento debe cambiarse utilizando otro antibiótico. Su tiempo de espera en carne es de 9 días.
ESPIRAMICINA (CATEGORÍA C)
La espiramicina es un macrólido bacteriostático, a dosis habituales, y bactericida, a dosis más altas.
Se comercializa en varias formas farmacéuticas para su administración oral (como premezcla medicamentosa para mezclar con el alimento o como polvo para administrar con el agua bebida) o de administración parenteral (IM), existiendo 5 formulaciones comercializadas.
Su espectro de acción comprende bacterias Gram-, como Haemophilus parasuis, y micoplasmas como Mycoplasma hyopneumoniae.
El desarrollo de resistencias a la espiramicina es lento y ocurre a través de plásmidos R o por sumatorio de mutaciones.
Los tiempos de espera en carne son (según especialidades):
Vía oral en pienso: 12 días
Vía oral en agua de bebida: 9-14 días
Vía parenteral: 22 días
LINCOSAMIDAS
Los antibióticos de este grupo también son producidos por distintas especies de Streptomyces. El primero de ellos con aplicación clínica fue la lincomicina a partir del cual se obtuvo la clindamicina (aunque no se usa en cerdos).
La lincomicina es menos potente que la clindamicina (valores de CIM más altos) por lo que se formula sola o en combinación (con espectinomicina).
Se puede administrar por vía oral (premezcla, polvo para administrar en agua de bebida), o por vía parenteral (IM o IV), existiendo 18 especialidades farmacéuticas como único principio activo y 9 más combinada con espectinomicina (IM o en polvo para agua de bebida).
ESPECTRO DE ACCIÓN
Los macrólidos y las lincosamidas, aunque estructuralmente diferentes, comparten muchas propiedades, entre las que se pueden destacar su amplio espectro frente a bacterias Gram+, por lo que son una alternativa a las penicilinas. Además, son activas frente a Mycoplasmay eficaces frente a anaerobios Gram+ (excepto Enterococos). En cambio, son ineficaces frente a Gram-.
Las lincosamidas son bacteriostáticas y están indicadas frente a disentería porcina y micoplasmosis, aunque se recomienda el uso de tiamulina, como primera elección.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Sus características farmacocinéticas se basan en que son liposolubles, por lo que tienen amplia distribución (llegan a la leche y pueden generar disbiosis) y buena penetración tisular. Además, sufren atrapamiento a pH ácido.
EFECTOS ADVERSOS
Causan alteraciones gastrointestinales, como diarreas fatales y colitis pseudomembranosa en personas y en otras especies animales (muy tóxica para herbívoros, équidos y roedores).
ESTREPTOGRAMINAS
Las estreptograminas se diferencian de otros miembros del grupo MLS por estar formadas por dos componentes estructurales:
Estreptograminas del grupo A: son macrolactonas
Estreptograminas del grupo B: son hexadepsipéptidos
Su representante más característico en la terapéutica veterinaria es virginiamicina, que está formada por virginiamicina M1 del grupo A y virginiamicina S1 del grupo B.
Si bien, este antibiótico no se encuentra aprobado para uso veterinario en España, se utiliza en otros países fuera de la UE para tratar las infecciones originadas por patógenos Gram+ y anaerobios o como promotor del crecimiento en el ganado vacuno, cerdos y aves de corral (uso prohibido en la UE).
ESPECTRO DE ACCIÓN
En porcino, se emplea para el tratamiento de la enterocolitis necrosante en neonatos o del síndrome hemorrágico intestinal en cerdos de engorde causado por especies de Clostridium.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Las resistencias constitutivas a todos los antibióticos del grupo MLS son comunes en animales tratados con virginiamicina o tilosina como promotores del crecimiento.
ANFENICOLES
Los anfenicoles son antibióticos con estructura fenilpropanoide. El primero de su clase fue cloranfenicol que fue aislado en 1947 de Streptomyces venezuelae a partir de una muestra de suelo. Fue el primer antibiótico de amplio espectro en ser administrado tanto sistémicamente como por vía oral en humanos.
ESPECTRO DE ACCIÓN
Tienen amplio espectro de actividad tanto frente a patógenos Gram+, entre los que se incluyen gran número de Streptococcus y Staphylococcus, así como Gram-, tales como Pasteurella, Escherichia, Neisseria, Brucella, Salmonella, Shigella y Haemophilus.
Muchas bacterias anaerobias son sensibles al cloranfenicol, como Clostridium, Bacteroides, Fusobacterium y es destacable su actividad frente a Nocardia, Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia.
Poseen actividad bacteriostática que puede llegar a ser bactericida a concentraciones suficientemente superiores a la CIM.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Su mecanismo de acción es el mismo que el de los antibióticos pertenecientes al grupo de las lincosamidas, bloqueando la enzima peptidiltransferasa de la subunidad 50S.
La unión de los fenicoles inhibe la reacción de peptidación, reduciendo la actividad catalítica de la peptidiltransferasa y, por tanto, inhibiendo la traducción del ARNm bacteriano. Sin embargo, pueden unirse también al ribosoma 70S de las mitocondrias de células eucariotas, produciendo alteraciones de la hematopoyesis o aplasias. Por ello, está prohibido su uso en animales por causar anemias fatales en humanos.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
El cloranfenicol tiene resistencias cruzadas con el tianfenicol. Además, a veces interviene otro mecanismo de resistencia más contingente, la reducción adquirida de la permeabilidad de la membrana externa bacteriana a los fenicoles.
PRINCIPALES ANFENICOLES DE USO EN PORCINO
Dentro de esta clase, los más representativos por su uso en porcino son el tianfenicol y el florfenicol:
TIANFENICOL (CATEGORÍA C)
El tianfenicol es un derivado metil-sulfonil del cloranfenicol con un espectro de actividad similar, pero de 2,5 a 5 veces más potente y menos tóxico.
Se encuentra disponible para la administración por vía oral en agua de bebida o leche o parenteral (IM o IV), existiendo 2 formulaciones comercializadas.
Es un antibiótico de amplio espectro, activo frente a bacterias Gram+ y Gram-, anaerobias. Es activo frente a los patógenos bacterianos aislados más comúnmente responsables de infecciones respiratorias porcinas (como pasteurelosis o pleuroneumonía).
Puede causar problemas cutáneos o prolapso anal, más frecuentemente con la forma inyectable.
Se excreta como fármaco original y como glucuronato de tianfenicol, variando los tiempos de espera en carne de 5 a 13 días según la vía de administración.
FLORFENICOL (CATEGORÍA C)
Es un derivado fluorinado sintético de tianfenicol. Se encuentra disponible para la administración por vía oral como premezcla medicamentosa, en agua de bebida o en soluciones/suspensiones inyectables (IM), existiendo 24 formulaciones comercializadas.
La resistencia a florfenicol se debe principalmente a la presencia de bombas de eflujo específicas (ej. florR) o multi-sustrato (ej. AcrAB-TolC).
Los genes correspondientes a estos mecanismos están codificados en elementos genéticos como plásmidos, transposones o casetes génicos. La resistencia cruzada con cloranfenicol es posible.
Frecuentemente, las reacciones adversas observadas son diarrea y/o eritema/edema perianal o rectal transitorias que pueden afectar al 50% de los animales. Estas reacciones pueden observarse durante una semana. Los tiempos de espera en carne varían de 14 a 23 días según vía de administración y potencia.
PLEUROMUTILINAS
Las pleuromutilinas son un grupo de antibióticos descubierto en 1951 a partir de hongos (género Pleurotus, hoy reclasificados en otros géneros).
Existen varias pleuromutilinas que fueron aprobadas primero para uso veterinario (la tiamulina y la valnemulina son de uso exclusivo en animales y ambas autorizadas en cerdos), aunque a la medicina humana no llegaron hasta 2007.
Hoy en día, todas pueden obtenerse por síntesis química como derivados de la pleuromutilina, un diterpenoide tricíclico natural.
ESPECTRO Y MECANISMO DE ACCIÓN
El espectro de acción de las pleuromutilinas es similar al de los macrólidos, como la tilosina, aunque con una mayor potencia frente a bacterias Gram- por lo que representa una alternativa.
Su mecanismo de acción también consiste en la inhibición de la enzima peptidiltransferasa.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Las pleuromutilinas se caracterizan por su amplia absorción y distribución, acumulándose en tejidos diana (pulmón o hígado). Se metabolizan en el hígado en un elevado porcentaje y tanto el fármaco como sus metabolitos se excretan, principalmente, por vía biliar.
La valnemulina tiene un pronunciado efecto de “primer paso”, por lo que las concentraciones plasmáticas dependen del método de administración, concentrándose mucho más en los tejidos, en particular los pulmones y el hígado, que en el plasma.
MECANISMOS DE RESISTENCIA E INTERACCIONES
El mecanismo de resistencia de las pleuromutilinas se asocia a mutaciones cromosómicas, haciendo que la aparición de resistencias sea lenta y progresiva. Se han descrito resistencias cruzadas a la tilosina y a otros macrólidos. Las principales interacciones se producen con antibióticos ionóforos.
PRINCIPALES PLEUROMUTILINAS DE USO EN PORCINO
TIAMULINA (CATEGORIA C)
La tiamulina fue la primera pleuromutilina aprobada para uso veterinario en 1979. Está disponible en distintas formas farmacéuticas para su administración oral (premezcla medicamentosa para administrar junto al alimento o como solución, polvo y granulado para administrar junto al agua de bebida o leche) o en forma de solución oleosa inyectable para la administración parenteral (IM), existiendo 25 formulaciones.
Posee acción bacteriostática y presenta actividad in vitro frente a micoplasmas porcinos (M. hyosynoviae y M. hyopneumoniae), anaerobios Gram- (Brachyspira hyodysenteriae) y aerobios Gram- (Actinobacillus pleuropneumoniae). Se utiliza fundamentalmente en el tratamiento de la disentería porcina asociada a Brachyspira hyodysenteriae y complicada por Fusobacterium spp. y Bacteroides spp., tratamiento de la neumonía enzoótica causada por cepas de Mycoplasma hyopneumoniae sensible a tiamulina, tratamiento de la artritis micoplásmica causada por cepas de Mycoplasma hyosynoviae sensible a tiamulina y tratamiento de la pleuroneumonía causada por cepas de Actinobacillus pleuropneumoniae sensible a tiamulina.
Se ha demostrado que la tiamulina interacciona con los ionóforos como la monensina, la salinomicina y la narasina, produciendo signos idénticos a los de una toxicosis por ionóforos. Se debe al bloqueo de su metabolismo y eliminación hepática. Por tanto, los animales no deben recibir estos ionóforos durante el tratamiento con tiamulina, al menos 7 días antes o después del mismo. Puede producirse una grave disminución del crecimiento, ataxia, parálisis o muerte.
El tiempo de espera en carne es de 1 a 10 días para las formas orales y de 21 o 22 días para las inyectables, dependiendo de la especialidad utilizada.
VALNEMULINA (CATEGORIA C)
La valnemulina fue aprobada para uso veterinario en 1999. Se presenta como premezcla medicamentosa para su administración oral en el pienso, encontrándose disponible en 2 especialidades.
Es activa frente a Mycoplasma spp., Lawsonia intracellularis y espiroquetas como Brachyspira hyodysenteriae. En porcino se utiliza para el tratamiento y/o prevención de infecciones digestivas (disentería, enteropatía proliferativa, colitis, ileítis) o pulmonares (neumonía enzoótica).
Se han demostrado resistencias cruzadas entre pleuromutilinas y oxazolidinonas, anfenicoles, estreptogramina A y lincosamidas en aislados porcinos de MRSA (Staphylococcus aureus resistentes a meticilina).
Al igual que tiamulina, no se debe administrar junto con ionóforos. Además, se debe considerar cuidadosamente el uso de valnemulina cuando las pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos hayan demostrado resistencia a pleuromutilinas, oxazolidinonas, fenicoles, estreptogramina A y lincosamidas porque su efectividad puede verse reducida.
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Esta propiedad química especial facilita su rápida absorción a pH fisiológico y una larga duración de acción en los tejidos de interés, el pulmón y la piel.
