El uso racional de los antimicrobianos en la Medicina Humana y Veterinaria es una pieza clave en la lucha contra el auge de las bacterias multirresistentes. Así, para cumplir con la regla de usar los antimicrobianos “tan poco como sea posible, tanto como sea necesario”, es imprescindible conocer los mecanismos y espectro de acción de estos valiosos compuestos de modo que podamos maximizar su eficacia y minimizar el desarrollo de resistencias.
A lo largo de este artículo, se abordarán las clases de antibióticos que:
A. Inhiben la formación de la pared de peptidoglucano de la bacteria, como los β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactámicos).
B. Alteran la membrana externa, como las polimixinas.
CONCRETAMENTE NOS CENTRAREMOS EN PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS, DENTRO DE LOS β-LACTÁMICOS, Y EN LAS POLIMIXINAS, YA QUE SON LOS MÁS RELEVANTES EN EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFECCIOSOS EN GANADO PORCINO
β-L ACTÁMICOS
Los β-lactámicos son ampliamente utilizados por su versatilidad, selectividad, espectro de actividad, coste y seguridad, siendo un tratamiento de primera elección en muchos procesos infecciosos.
La diana farmacológica de los β-lactámicos define su espectro y justifica su falta de efecto sobre bacterias que carecen de pared de peptidoglucano (Chlamydia, Mycoplasma, Ehrlichia, bacterias alcohol resistentes como las micobacterias, etc.), virus, protozoos y hongos. Además, carecen de eficacia frente microorganismos intracelulares por no lograr atravesar membranas.
Para ejercer su acción, los β-lactámicos necesitan que se esté formando la pared de peptidoglucano (Figura 1A), por lo que su efecto máximo se consigue cuando las bacterias están en crecimiento exponencial. Así, pierden eficacia en infecciones como las meningitis bacterianas o abscesos, que cursan con un lento crecimiento. Además, son poco eficaces frente a bacterias que forman biofilms.
Los β-lactámicos tienen [registrados]un efecto bactericida lento y tiempo dependiente, y presentan efecto post-antibiótico (EPA) frente a bacterias gram-positivas, siendo escaso o nulo frente a gram-negativas (excepto los carbapenemas que no son objeto de este trabajo).
Para lograr la mayor eficacia, reduciendo la posibilidad de resistencias, es muy importante mantener las concentraciones del fármaco por encima de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM), especialmente en infecciones originadas por bacterias gram-negativas, por carecer de EPA. Por ello, mantener el intervalo entre dosis tiene una gran importancia para la pauta terapéutica de estos compuestos.
Algunos de estos antibióticos tienen permanencias muy cortas en el organismo, lo que justifica su administración mediante infusión intravenosa cuando el animal presenta una infección muy grave. Generalmente, se necesitan dosis mayores de β-lactámicos para tratar infecciones originadas por bacterias gram-negativas que por gram-positivas.
En las resistencias adquiridas a los β-lactámicos(Figura 1B) destaca la producción de β-lactamasas, unas enzimas que destruyen la estructura responsable de su actividad y tienen una especial relevancia por el reto sanitario que suponen (carbapenemasas, β-lactamasas de espectro extendido -BLEE-, etc.).
POLIMIXINAS
Las polimixinas sólo son eficaces frente a bacterias gram-negativas, ya que su diana farmacológica está en la membrana externa que recubre la pared de peptidoglucano (Figura 1A).
Concretamente, las polimixinas desorganizan la estructura de la membrana al unirse a sus lipopolisacáridos, siendo la modificación de éstos el principal mecanismo de resistencia desarrollada por las bacterias frente a estos antimicrobianos.
A diferencia de los β-lactámicos, las polimixinas tienen un efecto bactericida rápido independiente del estado de crecimiento de la población bacteriana.
La grave situación derivada de la emergencia y diseminación de resistencias antimicrobianas ha llevado a la necesidad acuciante de realizar un uso racional y prudente de los antimicrobianos, destacando la nueva categorización de antimicrobianos dirigidos a medicina veterinaria (Figura 2).
ANTIBIÓTICOS β-LACTÁMICOS PENICILINAS
CLASIFICACIÓN
Las penicilinas, en función de su síntesis y espectro de acción, se clasifican en varias categorías.
PENICILINAS DE ESPECTRO REDUCIDO
Penicilinas naturales (penicilina G y V)
Presentan una excelente actividad frente a bacterias aerobias gram-positivas y anaerobios estrictos, mientras que su actividad frente a bacterias gram-negativas es, en general, escasa.
Presentan resistencia a las β-lactamasas producidas por patógenos gram-positivos, en especial, las originadas por S. aureus (que ha dado nombre al grupo).
PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIO
Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina)
Son penicilinas orales que presentan un espectro ampliado frente a gram-negativos y son extensamente utilizadas en porcino.
Carboxipenicilinas y ureidopenicilinas (carbenicilina, ticarcilina, piperacilina…)
Son penicilinas de espectro extendido frente a bacterias gram-negativas, especialmente contra Pseudomonas.
USO TERAPÉUTICO
La penicilina G es uno de los pocos antibióticos medidos en términos de Unidades en lugar de peso (mg, μg), así 1 Unidad de penicilina representa la actividad específica en 0,6 mg de penicilina sódica basada en el estándar internacional de penicilina.
1 Unidad de penicilina = 0,6 mg penicilina sódica
Con el fin de recuperar el espectro de actividad cuando se ha generado una resistencia a las penicilinas, debido a su hidrólisis inducida por las enzimas β-lactamasas (especialmente preocupante es la aparición de las BLEE en cepas de Escherichia coli o Salmonella spp.), algunas penicilinas se pueden utilizar en combinación con inhibidores de la enzima como el ácido clavulánico.
Las penicilinas nunca deben combinarse con antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, macrólidos, etc.). En cambio, su combinación con colistina o aminoglucósidos (gentamicina, dihidroestreptomicina) produce un efecto bactericida rápido (el debilitamiento de la pared facilita la entrada del aminoglucósido al interior de la bacteria), ampliándose su espectro y potencia (Tabla 1).
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS
ABSORCIÓN
Algunas penicilinas son pobremente absorbidas por vía oral (penicilina G) debido a su inestabilidad en el pH ácido del estómago que induce su hidrólisis, siendo además incompatibles con metales pesados y agentes oxidantes.
DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
Las penicilinas presentan una unión a proteínas plasmáticas de 30-60%.
Difunden fácilmente al fluido extracelular y alcanzan concentraciones suficientes en riñones, líquido sinovial, hígado, pulmón, piel y tejidos blandos. No atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, aunque este paso se incrementa en meningitis, lo que permite su uso a altas dosis para tratar infecciones que afectan al sistema nervioso central.
Tienen una semivida de eliminación corta (0,5 a 1,2 horas), por lo que se recurre a sales que actúan como depósitos intramusculares para su posterior liberación al torrente circulatorio (penicilina-procaína y penicilina-benzatina).
Su eliminación es renal, principalmente, mediante secreción tubular por lo que alcanzan altas concentraciones en la orina.
SEGURIDAD
Las penicilinas cuentan con un amplio margen de seguridad, pero pueden ocasionar reacciones de hipersensibilidad (desde urticaria hasta shock anafiláctico), sobreinfecciones (especialmente destacable son las colitis inducidas por Clostridium spp.) tras su uso prolongado, alteraciones del SNC a concentraciones elevadas y sintomatología gastrointestinal (vómitos, diarrea).
Si bien, las penicilinas son una herramienta fundamental para combatir enfermedades bacterianas para las que no hay vacunas disponibles en cerdos de diferentes edades, hay que hacer un uso prudente de ellas. En la Tabla 1se muestran las penicilinas de elección en ganado porcino, con las recomendaciones de uso.
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas son antibacterianos β-lactámicos de uso sistémico, bactericidas tiempo dependiente, que se clasifican en generaciones (G).
Las cefalosporinas de 1ª G son activas frente a aerobios gram-positivos resistentes a las penicilasas.
Las generaciones sucesivas surgen como respuesta a la emergencia de cepas resistentes a la generación anterior.
Así, las cefalosporinas de 4ª G generalmente presentan mayor estabilidad frente a las β-lactamasas, manteniendo su eficacia frente a cepas productoras de BLEE.
Las cefalosporinas de 3ª G y 4ª G seleccionan cepas multirresistentes que suponen un grave riesgo en salud pública por su capacidad de colonizar/ infectar entre especies (animales y humana).
LAS CEFALOSPORINAS DE 5ª G Y LAS NUEVAS CEFALOSPORINAS, ESTÁN PROHIBIDAS EN ANIMALES DE PRODUCCIÓN
USO TERAPÉUTICO DE CEFALOSPORINAS DE 3ª Y 4ª G EN PORCINO
Según consta en CIMAVet (AEMPS), en España no existen especialidades de cefalexina autorizadas para cerdos (1ª G: categoría C). Únicamente están autorizadas para uso en porcino especialidades de ceftiofur y de cefquinoma (3ª y 4ª G: categoría B), en forma de suspensión inyectable, para administración parenteral (IM).
No obstante, al pertenecer a la categoría B, su uso debe restringirse con el objetivo de mitigar el riesgo para la salud humana (preservar la eficacia de antibacterianos de importancia crítica).
CEFQUINOMA
Las indicaciones aprobadas para cefquinoma en cerdos adultos son:
Infecciones del aparato respiratorio producidas por P. multocida, H. parasuis, A. pleuropneumoniae y S. suis.
Síndrome de hipogalactia en el período periparto –SHP- (antes mamitis-metritis-agalaxia–MMA-) asociado a E. coli, Staphylococcus sp. y Streptococcus sp.
En lechones está indicada para:
El tratamiento de la artritis producida por Streptococcus sp. y E. coli.
El tratamiento de la epidermitis por Staphylococcus hyicus.
Reducir la mortalidad en meningitis asociada a Streptococcus suis.
Tras la inyección intramuscular en porcino, la cefquinoma alcanza en plasma la concentración máxima a los 15-60 minutos, presentando semividas de eliminación corta. Se une escasamente a las proteínas plasmáticas, por lo que penetran en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y fluido sinovial. Las concentraciones en LCR 12 horas después del tratamiento son similares a las del plasma.
CEFTIOFUR
Las indicaciones aprobadas para ceftiofur en cerdos son:
Complejo respiratorio porcino, neumonías bacterianas asociadas con P. multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, S. suis, Haemophilus parasuis y/o Salmonella Cholera suis.
Cojera grave con fiebre u otros signos clínicos de septicemia, poliartritis o poliserositis asociadas con infecciones por Streptococcus suis.
Tras la inyección intramuscular en porcino, el ceftiofur se biotransforma rápidamente en un metabolito con actividad antimicrobiana equivalente frente a bacterias implicadas en enfermedades respiratorias.
Se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas y se concentra en el punto de la infección activo. La formulación ceftiofur ácido libre cristalino, presenta alta fijación a proteínas plasmáticas, manteniendo concentraciones eficaces durante más tiempo (efecto bactericida dependiente del tiempo).
Algunas ideas clave en la promoción del USO RESPONSABLE DE CEFALOSPORINAS en cerdos:
Es imprescindible reducir la necesidad de usar las cefalosporinas en la práctica clínica.
Nunca debe hacerse un uso “extra label” en animales de producción.
Nunca deben usarse las cefalosporinas como primera elección. Es necesario conocer alternativas de prescripción para “las indicaciones anteriores” de cefalosporinas.
No deben usarse en pacientes tratados con antibióticos bacteriostáticos.
Su uso debe estar basado en la identificación del patógeno y su sensibilidad (CIM). Es obligatorio tener un perfil de sensibilidad bacteriana a nivel granja o locorregional (datos epidemiológicos, presión antibiótica).
No deben usarse en casos de resistencias a las cefalosporinas. Existen resistencias cruzadas entre distintos β-lactámicos.
No deben usarse en presencia de bacterias productoras de β-lactamasas. En medicina veterinaria no está autorizado el uso de cefalosporinas de 3ª y 4ª generación combinado con inhibidores de β-lactamasas (categoría A: no usar).
Debe respetarse fielmente el tiempo de espera en carne, de cada especialidad (ceftiofur forma clorhidrato 5 días, formulación ácido libre cristalino 71 días).
Están contraindicadas en cerdos con hipersensibilidad conocida a las cefalosporinas.
No deben administrarse a animales con peso inferior a 1,25 kg.
Las reacciones adversas consisten en anafilaxia, hipersensibilidad, decoloración en el punto de inyección (todas en muy raras ocasiones) o inflamación local (infrecuente).
Como medida de prevención de riesgos laborales, durante el manejo de medicamentos, es necesario evitar la exposición accidental y/o reiterada (usar guantes, mascarilla, no fumar/ beber). El personal con hipersensibilidad conocida a penicilinas o cefalosporinas debe evitar cualquier tipo de contacto con las especialidades. La inflamación de cara, labios y ojos o la dificultad para respirar, requieren asistencia médica urgente.
POLIMIXINAS
Las polimixinas son antibióticos bactericidas cuya actividad está restringida a las bacterias gram-negativas. En la clínica básicamente se han utilizado dos polimixinas:
Polimixina E (colistina)
Polimixina B
COLISTINA
La colistina se ha utilizado extensamente por vía oral en la profilaxis y el tratamiento de la diarrea post-destete de los lechones producida por Escherichia coli enterotoxigénica (E. coli ETEC) buscando un efecto local, ya que no se absorbe cuando se administra por esta vía. Al sufrir una absorción oral despreciable, tanto en animales sanos como enfermos, se evitan sus efectos adversos, entre ellos, su nefrotoxicidad.
La colistina está disponible como solución inyectable intramuscular para el tratamiento de infecciones respiratorias originadas por cepas de Mycoplasma spp., Actinobacillus pleuropneumoninae o Haemophilus parasuis.
Sin embargo, la mayoría de las especialidades aprobadas para ganado porcino van dirigidas a su administración indirecta, bien como premezcla medicamentosa o para su administración en agua de bebida o en leche, estando indicadas para el tratamiento de enterocolitis.
ANTIBIÓTICO DE IMPORTANCIA CRÍTICA
Actualmente, se considera la colistina como un antibiótico de importancia crítica en medicina humana para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos gram-negativos resistentes o multirresistentes como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae y especies de Enterobacter. Sin embargo, en los últimos años se ha informado del aislamiento de cepas de E. coli de origen porcino resistentes a la colistina, alcanzando la proporción el 35% en algunos países.
En principio la resistencia a la colistina solo se asoció a la mutación, sin embargo, en 2015, se identificó en varios países el gen mcr-1 mediado por un plásmido estable en ciertas bacterias gram-negativas como E. coli y Salmonella, procedentes de diversos orígenes animales, humanos, vegetales y medioambientales (incluyendo aguas).
El descubrimiento de este mecanismo de transferencia horizontal de resistencia a la colistina y, por ende, la posibilidad de su diseminación interespecífica, dio lugar a una fuerte reacción en la comunidad científica por la posible reducción de la efectividad del antibiótico en la medicina humana y se ha señalado en particular a los cerdos como los reservorios más potenciales de propagación y amplificación de la resistencia a la colistina.
Probablemente, la mayor preocupación actual es la asociación del gen mcr-1 con otros elementos de resistencia, como β-lactamasas de amplio espectro (BLEE) y carbapenemasas.
Se ha descrito la combinación de mcr-1 y blaCTX-M en bacterias procedentes de ganado porcino pollos y terneros.
Recientemente, se ha detectado el gen mcr-1 ligado al de la metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi (NMD-1), por lo que se sospecha que existan fenómenos de coselección de resistencias que dificulten su control.
Ante este escenario, los científicos y las agencias reguladoras, tanto nacionales como la europea (EMA), han recomendado reducir el uso de colistina en los animales de producción y restringir su uso al tratamiento de animales enfermos como opción de último recurso. En este sentido se han establecido planes estratégicos en muchos países para lograr reducir su uso y, en el caso de España, se implementó el Programa REDUCE Colistina, que ha tenido un enorme éxito gracias a la colaboración de los productores del sector porcino y los veterinarios implicados en el control sanitario de esas granjas.
CONCLUSIONES
Existen muchos factores que influyen en la elección y régimen de dosificación de los β-lactámicos y las polimixinas (Figura 3), siendo esencial el conocimiento de la bacteria causante de la infección basado en la experiencia clínica y siendo recomendable realizar pruebas de identificación y susceptibilidad a antibióticos.
Urge reflexionar y revisar en qué circunstancias excepcionales se puede utilizar antimicrobianos críticos autorizados en porcino.
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