En artículos anteriores se ha ido desgranando el uso de antimicrobianos en porcino de forma que se pueda hacer un uso prudente de los mismos, siguiendo las recomendaciones de diferentes entidades nacionales e internacionales. Como se ha repetido en numerosas ocasiones, no se trata de no usar los antibióticos. Eso iría en contra del Bienestar Animal, de la Sanidad en su expresión más amplia y de la capacidad de producción de las granjas, ya que no se podrían controlar multitud de patologías subclínicas o clínicas que mermarían el normal desarrollo de los animales. Se trata de usar los antibióticos en su justa medida, cuando sea necesario y, sobre todo, con aquel antibiótico que esté indicado, eligiendo en primer lugar los de categoría C o D y si con ellos no fuera posible combatir el proceso, pasar a los de Categoría B.
En este artículo nos referiremos a los antibióticos que ejercen su mecanismo de acción a través de la inhibición de los ácidos nucleicos ARN y ADN. En esta primera parte, repasaremos los puntos clave relacionados con las fluoroquinolonas.
QUINOLONAS
ESTRUCTURA QUÍMICA
El ácido nalidíxico presentó actividad contra algunos aerobios Gram negativos por lo que fue usado para el tratamiento de infecciones urinarias. Sin embargo, su uso se redujo debido a la aparición de resistencias y a la síntesis de nuevos compuestos con un espectro de acción más amplio y menor toxicidad.
A partir de esta molécula se sintetizaron las quinolonas de primera generacióncomo el ácido oxolínico.
La sustitución de un átomo de flúor en el carbono 6 dio lugar a las fluoroquinolonas (FQ), siendo la primera fluoroquinolona la flumequina que, después de un breve uso en la clínica, se abandonó por su toxicidad ocular.
Tras la flumequina se desarrollaron las fluoroquinolonas de segunda generación que tenían un mayor espectro de actividad, mejor biodisponibilidad y mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, además de ser menos tóxicas y susceptibles a las mutaciones. Esta segunda generación comenzó con:
El norfloxacino, que demostró ser eficaz en el tratamiento de infecciones del tracto genitourinario y gastrointestinal, así como una mayor actividad contra Pseudomonas aeruginosa.
El ciprofloxacino, usado en infecciones urinarias (como las causadas por P. aeruginosa), osteomielitis, prostatitis y septicemia.
Tras el ciprofloxacino, se desarrollaron [registrados]las fluoroquinolonas de tercera y cuarta generaciónque tienen espectros de actividad aún más amplios, mayor eficacia y una menor generación de resistencias, como el esparfloxacino y el moxifloxacino, que presentan una gran potencia contra las bacterias Gram-, o levofloxacino (ésta, de segunda generación) utilizadas en el tratamiento de bacterias multirresistentes.
A pesar de su éxito, algunas fluoroquinolonas como el trovafloxacino y el grepafloxacino han tenido que retirarse de la clínica debido a problemas de seguridad.
Químicamente, las quinolonas de uso clínico tienen una estructura formada por dos anillos:
Un anillo heteroaromático bicíclico que combina el núcleo β-piridona y ácido carboxílico.
Un anillo aromático (naftiridina, quinolina, cinolina o piridopirimidina) con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carbonilo en la posición 4 y un grupo carboxilo en la posición 3.
MECANISMO DE ACCIÓN
Las quinolonas son antimicrobianos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos al interrumpir los procesos de replicación, transcripción, reparación, recombinación y transposición del ácido desoxirribonucleico (ADN) bacteriano, evitando el resellado de cortes de ADN cromosómico con lo que se impide la continuidad y efectividad vital de las bacterias.
El mecanismo de acción de las fluoroquinolonas va dirigido hacia las topoisomerasas bacterianas: la Topoisomerasa II o ADN-girasa (encargadas del corte, del superenrollameinto negativo y del sellado de las cadenas de ADN) y la Topoisomera IV (encargada de la separación de las cromatidas hermanas). Estas enzimas son fundamentales para que la célula bacteriana pueda llevar a cabo los procesos de replicación y transcripción.
ADN girasa o Topoisomerasa II
Las fluoroquinolonas impiden el proceso de sellado de las hebras de ADN, objetivo fundamental en las bacterias Gram –.
Topoisomerasa IV
Las fluoroquinolonas impiden la separación de las cromátidas hermanas, siendo su objetivo principal las bacterias Gram + (aunque depende de la quinolona, ya que se ha demostrado que algunas quinolonas se dirigen a la ADN girasa y a la ADN topoisomerasa IV por igual).
UNA DE LAS GRANDES VENTAJAS DE ESTE GRUPO FARMACOLÓGICO CON RESPECTO A SUS DIANAS, ES QUE LA GIRASA ESTÁ PRESENTE Y ES ESENCIAL EN TODAS LAS BACTERIAS, PERO ESTÁ AUSENTE EN LOS EUCARIOTAS SUPERIORES
Dependiendo de la modalidad de acción de las quinolonas para producir la muerte celular y del tipo de bacteria afectada se requieren unas condiciones determinadas.
Las quinolonas son consideradas bactericidas concentración-dependiente y pueden provocar la muerte de las bacterias lenta o rápidamente, dependiendo de sus concentraciones.
Acción bactericida lenta
A bajas concentraciones, bloquean la replicación y la transcripción al inhibir la ADN girasa y la topoisomerasa IV.
Sin embargo, la inhibición de la síntesis de ADN inducida por quinolonas es reversible, es decir, la síntesis de ADN se reanuda tras la eliminación del fármaco. Por lo tanto, al igual que la inhibición de la replicación, es poco probable que provoque la muerte celular.
Parece ser que la muerte lenta inducida por las quinolonas (que ocurre cuando las bacterias reciben tratamientos prolongados con quinolonas al doble de la MIC) podría deberse a procesos secundarios estimulados por la inhibición de la replicación.
Acción bactericida rápida
Para provocar una muerte rápida de las bacterias se usan a concentraciones muy superiores a la MIC (Cmax/MIC >10).
Esta letalidad parece deberse a una proteína que puede eliminar la girasa del ADN.
El índice de eficacia más aceptado es la relación AUC/MIC que debe ser >125 para Gram – o >30-40 para Gram +.
ESPECTRO DE ACCIÓN
Las fluoroquinolonas son consideradas antimicrobianos de amplio espectro, siendo efectivos frente a bacterias Gram – y Gram +, micoplasmas y bacterias anaerobias.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
La absorción oral y biodisponibilidad es amplia en la mayoría de las fluoroquinolonas, con diferencias según la especie animal y la molécula de que se trate, siendo rápidamente absorbidas tras su administración oral en animales monogástricos.
La magnitud de absorción de las quinolonas se debe fundamentalmente a su carácter liposoluble que facilita su difusión pasiva, aunque su absorción también se realiza a través de transportadores.
La biodisponibilidad parenteral de las quinolonas es variable. La vía intramuscular puede alcanzar una biodisponibilidad de hasta el 75 %-100 %.
Algunas quinolonas son más lentas para absorberse y, en general, se acompañan de una lenta semivida de eliminación.
Las fluoroquinolonas presentan una baja unión a proteínas plasmáticas y una elevada distribución alcanzando elevadas concentraciones en tejido renal, hepático, genital y bronquial.
Se eliminan mayoritariamente mediante metabolismo hepático y excreción renal y/o hepática. En el caso de la excreción renal, esta puede tener lugar por filtración glomerular o por secreción tubular activa. La reabsorción tubular depende de la composición físico-química de cada quinolona y, por tanto:
Los compuestos menos polares se reabsorben ampliamente y presentan una semivida de eliminación más prolongada.
Los compuestos más polares presentan una semivida más corta debido a valores más altos de aclaramiento renal.
La semivida de eliminación también varía en función del tipo de quinolona, especie animal y, en algunos casos, de la dosis administrada. El aclaramiento plasmático es variable y el tiempo medio de permanencia en el organismo puede variar en función de la secreción activa a través de la membrana intestinal, la secreción biliar y el ciclo enterohepático.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Las resistencias a las fluoroquinolonas han surgido tanto en humanos como en animales de manera gradual. Entre 2001 y 2006, la prevalencia de cepas de E. coli resistentes a fluoroquinolonas en el Reino Unido aumentó del 6% al 20%, disminuyendo ligeramente en 2010.
Se han registrado tasas de resistencia a las quinolonas aún más altas en miembros de la familia Enterobacteriaceae (como E. coli) en todo el mundo. En 2015, se informó que hasta el 30 % de los aislamientos asociados a la comunidad de todo Estados Unidos no mostraron sensibilidad a las fluoroquinolonas.
Los mecanismos de resistencia a las quinolonas están codificados en cromosomas y en plásmidos, y consisten en:
DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR
Se trata de un mecanismo de extrusión activa en el que la resistencia se debe al gradiente de protones (H+) que genera la cadena respiratoria y, por tanto, es propia de bacterias aerobias.
Estas bombas de eflujo provocan la expulsión activa de quinolonas, impidiendo que se alcancen concentraciones efectivas.
En bacterias Gram –, junto al mayor bombeo, se produce una disminución de la permeabilidad de la pared celular bacteriana debido a la regulación negativa y la subexpresión de las porinas de la membrana externa.
DISMINUCIÓN DE LA AFINIDAD POR LA DIANA
Se trata de un mecanismo de origen cromosómico que origina un polimorfismo del sitio receptor, siendo la principal forma de resistencia natural en bacterias Gram –, aunque también se ha identificado en cocos Gram +.
Se debe a modificaciones en la secuencia aminoacídica de las topoisomerasas II o ADN girasa (gyrA and gyrB), y la topoisomerasa IV (parC and parE en Gram-; grlA y grlB en Gram +), lo que reduce o suprime su afinidad por las quinolonas.
Por otro lado, la resistencia conferida por genes de resistencia a quinolonas mediada por plásmidos (PMQR) incluye:
Degradación de fluoroquinolonas (aac(6’)-Ib-cr)
Bombas de expulsión (qepA)
Interrupción de la interacción con fluoroquinolonas mediante la unión a topoisomerasas (familia Qnr).
La regulación al alza (up-regulation) de la bomba de eflujo puede provocar un aumento de 4 a 8 veces en la MIC. Sin embargo, las principales contribuciones a la disminución de la susceptibilidad son causadas por múltiples mutaciones (hasta 128 veces) y, en Gram -, por los genes PMQR.
Respecto al efecto postantibiótico (PAE, tiempo en que perdura la supresión del crecimiento bacteriano tras una exposición al agente antimicrobiano), las fluoroquinolonas presentan un PAE prolongado (entre 1,5 a 3 h), tanto para bacterias Gram + como Gram -.
INTERACCIONES, EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD
Las interacciones farmacodinámicas con medicamentos se presentan tras la administración conjunta de fluoroquinolonas con AINEs, ya que pueden potenciar la manifestación de convulsiones debido a un mecanismo de inhibición competitiva con receptores del GABA.
A nivel farmacocinético, se puede producir una disminución de la absorción gastrointestinal cuando se administran junto a antiácidos que contengan magnesio y aluminio, así como con el sucralfato, suplementos minerales o alimentos que presenten cationes multivalentes como hierro, calcio y zinc.
Algunas fluoroquinolonas inhiben a los citocromos P450, CYP1A1 y CYP1A2, enzimas hepáticas que tienen una participación fundamental en el aclaramiento de las xantinas (teofilina y cafeína), fenacetina, fenitoína, fenotiazinas, opiáceos y warfarina o digoxina. También pueden actuar como inductores enzimáticos, impidiendo que se alcancen niveles terapéuticos.
La furosemida, el probenecid y la cimetidinadisminuyen el aclaramiento renal de las fluoroquinolonas que se eliminan principalmente por esta vía, debido a que inhiben la secreción tubular renal.
Las fluoroquinolonas, en general, son moléculas con escasos y leves efectos secundarios en mamíferos:
Alteraciones gastrointestinales: náuseas, dispepsia, dolor abdominal, vómitos y diarreas).
Alteraciones hepáticas que producen aumentos leves y reversibles de las enzimas hepáticas.
Fototoxicidad.
Efectos a nivel del sistema nervioso central: mareos, inquietud, ataxia, tremores, agitación, somnolencia o insomnio y convulsiones.
Efectos a nivel renal (dependiendo del pH urinario): hematuria, nefritis intersticial y fallo renal, así como cristaluria en animales que no estén correctamente hidratados.
Artropatías por una inhibición de la síntesis de colágeno y glucosaminoglicanos en animales jóvenes y tendinitis por inhibición de la proliferación celular, provocando cambios morfológicos y alterando la síntesis de proteoglicanos.
A nivel cardíaco: alteración del ritmo cardíaco con prolongación del intervalo QT, manifestándose con arritmias ventriculares o taquicardia ventricular.
PRINCIPALES QUINOLONAS DE USO EN PORCINO
Las quinolonas se introdujeron para su uso en animales destinados al consumo humano a finales de la década los 80 y principios de los 90.
DANOFLOXACINO, ENROFLOXACINO Y MARBOFLOXACINO SON LAS ÚNICAS FLUOROQUINOLONAS AUTORIZADAS PARA SU USO EN VETERINARIA INCLUIDO PORCINO
Las cantidades de quinolonas y fluoroquinolonas utilizadas en producción animal difieren entre países y especie animal. Hoy en día, no existe una estimación precisa de su uso ya que los datos sobre las cantidades utilizadas se obtienen de los sistemas de vigilancia activa, principalmente en los países desarrollados, con poca o ninguna información de los países de bajos y medianos ingresos.
La falta de un seguimiento sistematizado dificulta determinar las cantidades y, por tanto, los riesgos potenciales de las fluoroquinolonas para la salud humana y animal. Mantener la trazabilidad es fundamental para establecer programas dirigidos a reducir el consumo y uso de antibióticos.
EN EUROPA, LA TENDENCIA EN EL USO DE QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS EN PRODUCCIÓN ANIMAL HA DISMINUIDO UN 7,6% ENTRE 2011 Y 2018
En lo que respecta al impacto ambiental, se han detectado fluoroquinolonas en aguas residuales urbanas, aguas residuales de hospitales, desechos de plantas farmacéuticas y plantas de tratamiento de aguas residuales; en estiércol, efluentes de hospitales veterinarios, sedimentos, lodos y cuerpos de agua dulce y salada de fuentes veterinarias.
La OMS cataloga a esta familia de antibacterianos como de importancia crítica y máxima prioridad para su protección.
Todas las fluoroquinolonas están incluidas en la Categoría B (AEMPS) por lo que se considera que solo deben ser utilizadas cuando no hay antimicrobianos alternativos en categorías inferiores y basando su uso en los resultados de pruebas de susceptibilidad antimicrobiana.
DANOFLOXACINO
Existen 2 medicamentos comercializados que contengan danofloxacino mesilato y solo 1 de ellos está aprobado para su uso en porcino en forma de solución inyectable.
El danofloxacino es activo frente a patógenos asociados con enfermedades respiratorias y entéricas que afectan al ganado porcino incluyendo Escherichia coli, Pasteurella haemolytica, P. multocida y Actinobacillus pleuropneumoniae. También muestra actividad in vitro frente a micoplasmas y algunas bacterias Gram+.
Está indicado para el tratamiento de enfermedades respiratorias causadas por Pasteurella multocida y Actinobacillus pleuropneumoniae y tratamiento de las infecciones entéricas provocadas por E. coli.
La dosis recomendada es de 1,25 mg por kg de peso vivo al día durante tres días.
Para el tratamiento de cerdos que pesen más de 100 kg, la dosis debe dividirse de manera que no se administren más de 5 ml en un mismo punto de aplicación.
El efecto inhibidor de esta molécula tiene lugar en la segunda fase del proceso enzimático, provocando un desacoplamiento de las funciones de rotura y reunión, dando lugar al cese de la transcripción y replicación del ADN.
En porcino, tras su administración intramuscular, se alcanza el pico de concentración plasmática 1 hora después, observándose una relación de concentración pulmonar-plasmática y gastrointestinal-plasmática de 3:1 y 8:1, respectivamente.
El danofloxacino da lugar a un único metabolito, el desmetildanofloxacino. La depleción del fármaco es rápida y a las 120 horas post-administración solo se encuentran trazas en hígado y riñón.
Su aplicación por vía intramuscular puede producir irritación en el punto de inoculación y efectos débiles en el sistema gástrico a altas concentraciones.
Puesto que el efecto sobre la función reproductora y la gestación no ha sido fijado, no se debe usar en esos periodos.
En porcino, una dosis 10 veces superior a la recomendada provoca reducción de la movilidad, cambios en la consistencia de las heces, depresión y eritema perianal.
El tiempo de espera es de 3 días.
MARBOFLOXACINO
Existen 35 medicamentos aprobados que contengan marbofloxacino y 15 están autorizados para su uso en porcino en forma de solución inyectable.
Están indicados para el tratamiento de infecciones respiratorias causadas por cepas de Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma hyopneumoniae y Pasteurella multocida sensibles a marbofloxacino, así como para el tratamiento del Síndrome Mastitis-Metritis-Agalaxia (MMA) causado por cepas bacterianas sensibles a marbofloxacino.
En lechones es recomendada la vía intramuscular, una dosis de 2 mg/kg de peso vivo/día durante 3 o 5 días. El volumen máximo por inyección en el mismo lugar no debe exceder los 3 ml.
Tanto para el tratamiento del Síndrome de Disgalaxia Postparto (SDP)-Síndrome Metritis Mastitis Agalaxia como para el tratamiento de infecciones respiratorias, en cerdos la dosis es de 2 mg/kg de peso vivo/día durante 3 a 5 días consecutivos por vía intramuscular.
El marbofloxacino se absorbe rápidamente alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de 1,5 μg/ml en menos de una hora. Su biodisponibilidad es próxima al 100%, se une débilmente a proteínas plasmáticas (< 10% en porcino) y es ampliamente distribuido. En la mayor parte de los tejidos (hígado, riñón, piel, pulmón, vejiga, útero), alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas. Se elimina lentamente (t½ = 8-10 horas) y predominantemente en forma activa en orina y heces.
No debe administrarse con AINEs, excepto el ácido tolfenámico, simultáneamente o en el plazo de 24 horas después de cada administración. Además, puede aumentar las concentraciones de teofilina si se usan simultáneamente. La administración simultánea con cationes divalentes y trivalentes, como los productos que contienen aluminio (p. ej., el sucralfato), hierro y calcio, pueden disminuir la absorción. Tampoco se debe mezclar en la solución o en los viales con albúmina, calcio, hierro o zinc, porque puede producirse quelación.
Tras la administración de hasta 5 veces la dosis recomendada no se han observado signos de sobredosificación, aunque cuando se excede la dosis, pueden producirse trastornos neurológicos. El tiempo de espera es de 3 días en lechones. La administración intramuscular puede causar reacciones locales transitorias como dolor e hinchazón en el punto de inyección y lesiones inflamatorias que persisten, al menos, 12 días tras la inyección.
El tiempo de espera en carne es de 4 días.
ENROFLOXACINO
Existen 70 medicamentos comercializados que contengan enrofloxacino y 28 están autorizados para su uso en porcino, de los cuales 23 se comercializan en forma de solución inyectable y el resto en solución oral para lechones.
Se utilizan para el tratamiento infecciones respiratorias como la bronconeumonía bacteriana causada por Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis y Pasteurella multocida sensibles a enrofloxacino y Mycoplasma spp. También está indicado para el tratamiento del Síndrome de Disgalaxia Posparto/ Síndrome de Mastitis-Metritis-Agalaxia causado por cepas de Escherichia coli y Klebsiella spp., así como infecciones del tracto digestivo, urinario y septicemia causadas por cepas de Escherichia coli sensibles.
La dosis indicada es de 2,5 mg de enrofloxacino/kg p.v./24 h vía IM durante 3 días. En el tratamiento de infecciones del tracto digestivoo septicemia causadas por Escherichia colila dosis es de 5 mg/kg p.v./24 h durante 3 días. La inyección debe aplicarse en el cuello, en la base de la oreja y no se recomienda administrar más de 3 ml en un solo punto de inyección. En enfermedades respiratorias la dosis es de 7,5 mg por kg p.v. para un tratamiento único por vía intramuscular. La forma medicamentosa en solución oral está indicada para lechones para el tratamiento de infecciones del tracto digestivo causadas por Escherichia coli (diarrea y/o septicemia colibacilar) sensibles a enrofloxacino.
Tras la administración a lechones por vía oral, la concentración máxima se alcanza al cabo de 1 h, manteniéndose uniforme hasta las 6 h y pudiendo observarse niveles antibacterianos de sustancia activa hasta las 24 h. En porcino, tras la administración oral de 10 mg/kg, el enrofloxacino presenta una alta biodisponibilidad, del 83% cuando los cerdos reciben pienso y del 100% cuando están en ayunas.
El enrofloxacino posee un alto volumen de distribución. En las especies de destino se ha demostrado que los niveles en tejidos son 2 o 3 veces superiores a los encontrados en suero. Los órganos donde se esperan niveles más altos son pulmón, hígado, riñón, piel, médula y sistema linfático. También se distribuye en el fluido cerebroespinal, el humor acuoso y en el feto de animales gestantes. Se caracteriza por una extensa difusión a los fluidos corporales y a los tejidos, distribuyéndose ampliamente en piel, hueso y semen, y alcanzando también las cámaras anterior y posterior del ojo. También se almacena en las células fagocitarias (macrófagos alveolares, neutrófilos) y por ello, es eficaz frente a microorganismos intracelulares.
La biotransformación del enrofloxacino a nivel hepático da lugar al metabolito activo ciprofloxacino. En general, el metabolismo se produce a través de procesos de hidroxilación y oxidación a oxofluorquinolonas. Otras reacciones que también se producen son la N-desalquilación y la conjugación con ácido glucurónico.
La excreción se produce por vía biliar y renal, siendo esta última la predominante. La excreción renal se realiza por filtración glomerular, y también por secreción tubular activa a través de la bomba de aniones orgánicos.
No se debe usar en animales con trastornos del sistema nervioso central como epilepsia, con trastornos del crecimiento cartilaginoso o con daño en el aparato locomotor donde estén implicadas articulaciones sometidas a un fuerte estrés funcional o articulaciones de carga. Tampoco se debe usar enrofloxacino junto con otros antimicrobianos de acción antagonista a la de las quinolonas como macrólidos, tetraciclinas o fenicoles, ni de forma simultánea con teofilina, ya que puede retrasarse la eliminación de esta. Aunque no ha quedado demostrada la seguridad del medicamento durante la gestación, se puede usar valorando siempre el riesgo/beneficio, estando autorizado para su uso en cerdos durante la lactación. La administración simultánea con sustancias que contengan magnesio, calcio y aluminio pueden reducir la absorción de enrofloxacino. Si se produce una sobredosificación, la sintomatología consistiría en una débil estimulación de la motilidad espontánea. La intoxicación con fluoroquinolonas puede causar náuseas, vómitos y diarreas.
Los tiempos de espera en carne para porcino son:
Vía intramuscular: 12-13 días
Vía oral: 10 días
En la segunda parte de este artículo, nos ocuparemos de las sulfamidas e inhibidores de la dihidrofolato reductasa, rifamicinas, novobiocina y nitrofuranos y nitroimidazoles.
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Está indicado para el tratamiento de enfermedades respiratorias causadas por Pasteurella multocida y Actinobacillus pleuropneumoniae y tratamiento de las infecciones entéricas provocadas por E. coli.
