Ponencia y Memoria porciFORUM 2022 – Hiep Vu

PUNTOS A TENER EN CUENTA

La llegada de la biología sintética ha permitido desarrollar vacunas sin necesidad de cultivar virus, permitiendo, además, desarrollar vacunas con mayores niveles de seguridad y eficacia.

La biología sintética está contribuyendo enormemente al desarrollo de vacunas de prescripción, producidas bajo prescripción veterinaria frente a virus con altas tasas de mutación y frente a los que las vacunas tradicionales no pueden actualizarse con la suficiente rapidez para adaptarse a la aparición de nuevas variantes.

La biología sintética también puede utilizarse para diseñar vacunas vivas atenuadas seguras y eficaces empleando tecnologías moleculares para modificar con precisión los genes virales que codifican los factores de virulencia para atenuar el virus.

Los avances en las tecnologías moleculares han permitido rediseñar los virus con fines útiles. Estos enfoques de biología sintética se están empleando para desarrollar racionalmente nuevas generaciones de vacunas víricas porcinas con mejores niveles de seguridad y eficacia.

La vacunación es el método más rentable para mitigar el impacto de las enfermedades infecciosas. Habitualmente, las vacunas antivirales se formulan con virus totalmente inactivados (vacunas inactivadas) o con virus infecciosos debilitados (vacunas vivas atenuadas), y ambas requieren cultivar dichos virus.

Los enfoques convencionales no son adecuados para el desarrollo de vacunas frente a virus que no pueden cultivarse por falta de un sistema de cultivo celular o de elementos de bioseguridad adecuados.

Además, las vacunas convencionales que se formulan a partir de cepas víricas naturales no siempre confieren los niveles adecuados de protección heteróloga debido a la gran diversidad antigénica de los virus que circulan en el campo.

Vacunas de subunidades proteicas, vacunas de vectores virales y vacunas de ARNm

Los virus son parásitos intracelulares obligados que deben entrar en células permisivas para replicarse y, para ello, cuentan con un tipo de proteínas víricas responsables de la fijación y penetración del virus en las células.

Estas proteínas son consideradas antígenos protectores y constituyen los objetivos ideales para el desarrollo de vacunas, ya que las respuestas inmunitarias frente a ellas son suficientes para prevenir la infección.

Existen múltiples enfoques para inducir una respuesta inmunitaria frente a los antígenos protectores.

Por ejemplo, los genes que codifican los antígenos protectores pueden insertarse en un vector de expresión de proteínas para producir grandes cantidades de proteínas recombinantes empleadas como vacunas de subunidades basadas en proteínas.

Otra opción consiste en insertar estos genes en vectores virales que se administran a los animales en forma de vacunas. Los genes de antígenos protectores también pueden administrarse a los animales en forma de ADN o ARNm.

Las vacunas COVID-19 serían un ejemplo claro de la aplicación exitosa de la biología sintética para el desarrollo rápido de una vacuna antiviral. Y es que a los pocos días de publicarse la secuencia genómica del virus del SARS-CoV-2, las empresas farmacéuticas comenzaron a desarrollar vacunas dirigidas a la proteína viral Spike (S), sintetizadas químicamente a partir de la secuencia viral publicada.

Vacunas de prescripción

La biología sintética está contribuyendo enormemente al desarrollo de un nuevo tipo de vacunas veterinarias, conocidas como vacunas de prescripción, producidas bajo prescripción veterinaria para ser administradas a los animales en el contexto de una relación veterinario-cliente.

Las vacunas de prescripción se fabrican utilizando plataformas de producción basadas en vectores no replicables y no viables, o sistemas de expresión para expresar los antígenos de la vacuna.

Una vez que se ha establecido la plataforma vacunal y se ha autorizado el producto inicial, se puede agilizar la autorización de nuevos productos que contengan variantes de la secuencia de los mismos antígenos de la vacuna, siempre que no haya cambios en el proceso de fabricación.

Las vacunas de prescripción son adecuadas para los virus con altas tasas de mutación y frente a los que las vacunas tradicionales no pueden actualizarse con la suficiente rapidez para adaptarse a la aparición de nuevas variantes, pudiendo obtener vacunas frente a las cepas víricas que afectan a una granja específica.

La infraestructura para la producción de las vacunas de prescripción también puede utilizarse para desarrollar rápidamente vacunas frente a nuevos virus emergentes mientras se espera la llegada de vacunas plenamente autorizadas, lo que puede tardar hasta 7 años.

Vacunas vivas atenuadas

La biología sintética puede utilizarse para diseñar vacunas vivas atenuadas seguras y eficaces. Si bien, las vacunas de subunidades pueden ser seguras y relativamente fáciles de desarrollar, su eficacia es limitada frente a virus complejos cuyos antígenos protectores son desconocidos. En estos casos, sería deseable una vacuna viva atenuada.

Tradicionalmente, las vacunas de virus vivos atenuados se han obtenido realizando pases sucesivos de las cepas víricas vacunales en líneas celulares de hospedadores no naturales.

Durante este proceso, los virus adquieren mutaciones aleatorias que les permiten adaptarse al nuevo hospedador y, en consecuencia, pierden su capacidad de replicación en los hospedadores originales, es decir, se atenúan.

El proceso tradicional de atenuación requiere mucho tiempo y las cepas virales atenuadas resultantes podrían perder su eficacia debido a mutaciones aleatorias y no deseadas que afecten a los antígenos protectores clave.

Para afrontar este reto, se pueden emplear tecnologías moleculares para modificar con precisión los genes virales que codifican los factores de virulencia para atenuar el virus.

Por otro lado, se puede emplear el uso codones no óptimos para modificar los niveles de expresión de las proteínas virales sin afectar a sus secuencias de aminoácidos. Se han desarrollado varias vacunas experimentales frente a virus porcinos utilizando estos enfoques de ingeniería molecular.

Diseño de vacunas de amplio espectro

La biología sintética puede utilizarse para diseñar racionalmente vacunas con un amplio espectro de protección heteróloga.

La variación antigénica es un reto para el desarrollo de vacunas antivirales y para superarlo, se puede recurrir a la bioinformática para analizar un gran número de secuencias víricas y diseñar un gen o genoma vírico que se parezca mucho a la mayoría de los aislados víricos que circulan en el campo.

El genoma viral diseñado puede sintetizarse químicamente y la tecnología molecular puede utilizarse para generar una cepa vírica totalmente sintética que pueda utilizarse para la formulación de vacunas.

Si se diseña adecuadamente, la cepa de vacuna vírica sintética generaría niveles significativamente mayores de protección heteróloga que una vacuna basada en cepas víricas naturales.