Vitamina D y salud intestinal

En este caso, la Vitamina D3 participa mediante la regulación de la síntesis de proteínas de uniones estrechas (p.e. claudina-2).

Por tanto, aunque la absorción de calcio es más rápida en el duodeno de forma transcelular, comparada con otros tramos intestinales, la difusión paracelular refleja la importancia de la absorción de calcio mediada por la 1,25-dihidroxivitamina D3 (o calcitriol, forma bioactiva de la vitamina D3) en el intestino delgado distal.

A partir del estudio de esta combinación de efectos del calcitriol sobre la absorción de calcio se han descrito otros efectos intestinales beneficiosos, como la regulación de células madre intestinales y el mantenimiento de la función de barrera, la homeostasis inmune intestinal o efectos antiinflamatorios.

En numerosos estudios se han identificado nuevas dianas intestinales del calcitriol que proporcionan una nueva visión de las acciones de la vitamina D3 en la regulación de la fisiología intestinal.

El papel de la vitamina D en la función de barrera intestinal

La barrera intestinal, a través de sus componentes, constituye la primera barrera en el intestino.

El primer componente, el moco, separa el contenido del lumen del epitelio intestinal. El moco consiste en un gel hidratado (mucina), secretado por las células caliciformes (células G).

En modelos animales, se demostró que la señalización de calcitriol regula la expresión del gen de la mucina, y la deficiencia de vitamina D3 en la dieta condujo a un moco deteriorado y una mayor permeabilidad.

Las uniones estrechas son críticas para la inmunidad innata y son las responsables de asegurar una permeabilidad selectiva desde el contenido intestinal. El calcitriol regula los genes de expresión de proteínas de unión estrecha como ZO1, ocludina y claudina, y mejora la impermeabilidad para la translocación de patógenos.

Una deficiencia de vitamina D puede reducir la expresión génica de proteínas de uniones estrechas como ZO1, ocludina y claudina (Su et al., 2016) y aumentar la permeabilidad a endotoxinas bacterianas (Assa et al., 2014).

Por lo tanto, es posible que el papel principal de la regulación mediada por calcitriol de las moléculas de adhesión intercelular no sea mediar la absorción pasiva de calcio, sino más bien mejorar la función de barrera.

El papel de la vitamina D en la microbiota intestinal

Además del efecto directo sobre la síntesis de péptidos antimicrobianos en la microbiota intestinal, el papel de la exposición a la luz solar o los niveles de vitamina D en la modulación de la microbiota intestinal es un tema en desarrollo.

En zoología, la Regla de Bergmann asocia el tamaño corporal de los animales con la temperatura local y la luz solar. A su vez, se ha encontrado una correlación positiva entre Firmicutes y latitud norte, y una correlación negativa con Bacteroidetes.

Esto demuestra que la variación de la composición de la microbiota sigue el patrón esperado por la regla de Bergmann e implica que la exposición a la luz solar puede afectar la microbiota intestinal y la capacidad metabólica y la homeostasis corporal.

Se ha demostrado que la falta de señalización de vitamina D3 en las células intestinales resulta en disbiosis intestinal.

En ratones sin receptores VDR, se redujeron Lactobacillus en las heces, mientras que Clostridium y Bacteroides aumentaron.

En modelos animales con deficiencia de vitamina D o sin VDR, aumentó la disbiosis intestinal, mostrando una mayor abundancia de Firmicutes y una disminución de Bacteroidetes.

Otro estudio mostró que probióticos del género Lactobacillus eran capaces de aumentar la expresión de VDR en células epiteliales intestinales humanas y de ratón.

Un metaanálisis mostró que en 12 de 14 estudios en humanos existía correlación entre la deficiencia de vitamina D3 y microbiota intestinal alterada.

El papel de la vitamina D en la inmunidad intestinal y la inflamación

El papel de la vitamina D sobre el sistema inmune es inmunoregulador (sistema inmune innato y adaptativo) y tiene un efecto significativo en el control de procesos inflamatorios: participa en la capacidad de mantener inmunotolerancia, tiene un rol supresivo en la autoinmunidad y ayuda en el desarrollo de inmunidad protectora.

Esta actividad potencial se basa en varios hallazgos:

Las células inmunitarias son capaces activar la vitamina D3 en calcitriol (macrófagos y células dendríticas, linfocitos T y B).

Los VDR se expresan en la mayoría de las células inmunitarias, especialmente después de una estimulación.

La deficiencia de vitamina D3 puede favorecer varias infecciones por patógenos. Una correcta suplementación de vitamina D3 puede prevenir algunas enfermedades infecciosas (Lang et al., 2015).

Una función de la inmunidad innata en el intestino es la producción de péptidos antimicrobianos (AMP) que pueden reducir o eliminar directamente los patógenos de la luz intestinal. En el intestino delgado, las células de Paneth, ubicadas en la parte inferior de las criptas de Lieberkühn, son la principal fuente de componentes antimicrobianos, incluidas las alfa-defensinas, la catelicidina, junto con la lisozima y la fosfolipasa A2.

Los estudios clásicos habían sugerido que los efectos del calcitriol en el intestino ocurrían en las vellosidades en lugar de las criptas, pero ya se ha descrito que la expresión de VDR en las vellosidades y criptas son equivalentes.

Los receptores de vitamina D se expresan en gran cantidad en la región distal del intestino delgado, donde el calcitriol promueve esta inmunidad innata, estimulando la expresión de péptidos antimicrobianos por las células de Paneth, a la vez que mantiene las uniones estrechas.

Una deficiencia de vitamina D puede afectar a la función de barrera y la inmunidad innata intestinal, incluida la reducción de AMP, lo que conduce a disbiosis, translocación bacteriana, endotoxemia, e inflamación sistémica.

En resumen, la microbiota en el intestino grueso difiere en cantidad y variedad de la del intestino delgado, lo que indica que existe un “sistema de compuerta” en la región distal del íleon, que regula este cambio en la microbiota.

Los VDR se expresan en gran cantidad al final del intestino delgado, y la señalización del calcitriol puede regular las defensinas de células de Paneth que restringen el crecimiento bacteriano en el intestino delgado (Figura 2).

Además, la señalización del calcitriol también regula las uniones estrechas del epitelio intestinal y la expresión de mucina en las células caliciformes para la homeostasis inmune innata.

Uno de los hallazgos clave es un efecto modulador sobre la inflamación (aumenta la secreción de citoquinas antiinflamatorias y disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias), especialmente en la inflamación crónica, mediante efectos genómicos a través del receptor NF-κB (Figura 3).

Por ejemplo, una suplementación dietética de calcitriol modula la respuesta inflamatoria al aumentar la producción de IL-10 en el yeyuno y la expresión de ARNm de IL-10 e IL-1β en el bazo de animales desafiados con lipopolisacáridos, ayudando al animal a afrontar mejor el desafío inflamatorio.

Se ha demostrado que la vitamina D puede inhibir la replicación de rotavirus y aliviar los síntomas de infección en los lechones (Zhao et al., 2014). También se ha demostrado que los cerdos expuestos a antígenos junto con la adición de calcitriol podrían mejorar la respuesta IgA específica del antígeno y activar los linfocitos en los tejidos inmunes intestinales.

Numerosos estudios han demostrado que el calcitriol es importante en la inmunomodulación. Reduce las reacciones autoinmunes, suprime la expresión de receptores de patrones (PRR) para prevenir reacciones inmunes excesivas para la homeostasis tisular y aumenta la tolerancia a moléculas no peligrosas (p.e. alérgenos y células embrionarias) (Figura 4).

Conclusión

A la vez que se avanza en el estudio de las funciones de la vitamina D3 más allá del metabolismo del calcio, nos deberíamos plantear si se están cubriendo los requerimientos de nuestros animales bajo las condiciones productivas y sanitarias actuales.

Como hemos visto, un aporte insuficiente de vitamina D3 puede estar suponiendo un obstáculo para afrontar retos de salud intestinal como la retirada del óxido de zinc.

Los límites legales máximos de inclusión de vitamina D3, ya sea en forma de colecalciferol o de 25-hidroxivitamina D3 (calcidiol), no fueron calculados teniendo en cuenta todo el abanico de funciones de esta vitamina ni para niveles productivos como los actuales.

Afortunadamente, disponemos de la posibilidad de incorporar vitamina D3 en forma de glucósidos de su forma bioactiva (calcitriol), (asaD3+/ Panbonis) por encima de los límites legales. En determinados momentos productivos y sanitarios, este aporte extra será de gran valor para mejorar la salud y la eficiencia de los animales.